病例分享颅内良性脑膜瘤的伽玛刀治疗单中

放射神经外科专栏

世界华人神经外科协会放射神外专委会主办第13期

戈有林1,刘东1,张志远1,李彦和1,林益光1,王国开1,宗永青1,刘恩虎21医院神经外科伽玛刀中心2医院放射科

回顾性研究例颅内良性脑膜瘤患者的伽玛刀治疗及随访资料，评估患者的肿瘤无进展生存率及神经功能保留率，通过单因素及多因素分析探讨影响肿瘤预后的因素。该队列研究纳入年5月至年5月于医院神经外科伽玛刀中心接受伽玛刀治疗的例良性脑膜瘤患者，中位年龄为54.5岁（25-81岁），男女比例1:4.65，将所有患者的临床及影像学资料纳入统计。本组患者均无放化疗史。肿瘤中位体积3.68cm3(0.23-45.78cm3),中位边缘剂量12.0Gy(10.0-16.0Gy），中位等剂量线50%（50-60%）。本组患者中位随访时间36.5个月（12-80个月）。随访期内影像学资料显示37（28.5%）例患者肿瘤体积缩小，86（66.2%）例不变，7（5.4）例肿瘤体积增大。伽玛刀治疗后1,3,5年患者肿瘤无进展生存率分别为98%，94%及87%。7例患者伽玛刀治疗后肿瘤复发，复发中位时间32个月（12-56个月）。肿瘤体积≥10cm3(P=0.，HR8.25，95%CI1.60-42.65)及术前KPS（KarnofskyPerformanceScale）评分90分(P=0.，HR9.31，95%CI1.88-46.22)为术后肿瘤进展的独立危险因素；（77.7%）例患者伽玛刀治疗前有神经功能损害的临床症状及体征，其中40例（30.8%）患者伽玛刀治疗后症状及体征改善，83例（63.8%）患者症状体征稳定，7例（5.4%）患者症状加重（其中2例出现新的症状体征），肿瘤体积≥10cm3(p=0.,HR4.73,95%CI1.06–21.17)及术前存在神经功能损害的症状及体征(p=0.,HR4.35,95%CI0.84–22.48)为术后神经功能恢复不良的独立危险因素。6例（4.6%）患者术后2-7个月（中位时间4.5个月）出现瘤周水肿或原有水肿加重。伽玛刀治疗为良性脑膜瘤患者提供良好的肿瘤局部控制率及较高的神经功能保留率，肿瘤体积10cm3，术前KPS评分≥90及术前无神经功能损害的患者更能从伽玛刀治疗中获益，因此伽玛刀可作为颅内良性脑膜瘤患者的首选或辅助治疗。

立体定向放射外科，伽玛刀放射外科，良性脑膜瘤

脑膜瘤是成人颅内最常见的原发性良性肿瘤，它起源自硬脑膜。目前开颅手术仍然是脑膜瘤的首选治疗方法。手术目的是最大限度地切除肿瘤，并尽可能使神经功能保留完整。然而，有时由于肿瘤大、位置深或接近关键结构，神经外科医生通常很难实现肿瘤完全切除。既往文献报导脑膜瘤的大体切除率从40%到96%不等，并且开颅手术往往伴有术后并发症，神经功能损害，肿瘤复发或患者死亡。对于颅内良性脑膜瘤患者，立体定向放射外科是一种微创，高效的治疗方法，它具有术后并发症少，神经功能保留率高的特点，现在正吸引越来越多神经外科医生的注意。立体定向放射外科通过在一次治疗中高度适形的大剂量照射，来达到对肿瘤生长的放射生物学控制，其在规划目标容积之外锐减的剂量曲线有助于避免出现与放射相关的远期并发症。伽玛刀放射外科由于对颅内病变的精确定位，现正越来越多的被用于颅内良性脑膜瘤的治疗。

1、研究方法1.1病例收集该组病例纳入了例于年5月至年5月在医院伽玛刀中心接受伽玛刀治疗的良性脑膜瘤患者，排除标准：（1）随访时间小于6个月；（2）病理或影像学表现不支持良性脑膜瘤。患者组成及临床表现见表1。所有患者的诊断均基于疾病的自然病程、影像学特征或组织病理学诊断。良性脑膜瘤的典型自然病程包括病史较长，肿瘤进展缓慢及无肿瘤转移病史，放射影像学特点则包括硬脑膜尾征，边界清晰及增强MRI的均匀强化。区分良性脑膜瘤和非典型或恶性脑膜瘤的放射学特征包括相对较小的肿瘤体积、轻度瘤周水肿及无明显肿瘤坏死，非典型或恶性脑膜瘤往往表现出侵袭性生长特征，破坏周围的脑实质和颅骨。

1.2伽玛刀治疗过程本组中所有患者均首先由神经外科和放射科医生进行放射外科治疗的评估。放射外科手术的适应证如下：1)无严重神经症状或体征的患者，肿瘤直径3cm；2)开颅手术后残留或复发的肿瘤；3)患者抗拒或不能耐受开颅手术。本中心年7月之前使用的是C型伽玛刀(医科达公司)，此后使用的是Perfexion型伽玛刀(医科达公司)治疗颅内良性脑膜瘤。伽玛刀治疗时，首先对患者进行镇静及头部局部麻醉，将LeksellG型立体定向框架(医科达公司)固定于患者头颅，然后行2mm无间距高分辨率增强头MRI扫描，以确定颅内病变位置及其与周围关键结构的关系，对体内有金属植入术或对钆剂过敏的患者，可采用64排高分辨率CT扫描；将获得的轴位及冠状位定位图像输入GammaPlan工作站；放射外科剂量规划由一名神经外科医生，一名放射肿瘤学医生及一名医学物理师一起制定，本组所有患者均接受单次伽玛刀放射治疗，肿瘤体积通过描画肿瘤轮廓，由GammaPlan软件计算，根据剂量体积效应，由肿瘤体积及邻近部位关键结构来确定最佳边缘剂量和等剂量线，肿瘤边缘中位处方剂量为12.0Gy(10.0-16.0Gy，视神经周围9.0Gy)，中位等剂量线50%（50%-60%），等剂量中心4-28个。所有患者治疗前予甲强龙40mg静脉输入。

1.3临床及影像学随访所有接受伽玛刀治疗的患者在第一年每6个月定期接受门诊随访，此后如果肿瘤控制良好，无明显神经系统症状或体征恶化，可一年随访一次，肿瘤进展或患者死亡时随访终止。临床随访由神经外科医生对患者的症状体征，神经功能及KPS进行评估，以确定是否需要进一步干预。影像学随访由放射科医生对患者进行薄层高分辨率MRI或CT扫描，结果由神经外科医生或放射科医生评估，并与患者行伽玛刀治疗前的影像学资料对比，以确定肿瘤是否进展或复发，以及是否存在放射负效应。放射负效应定义为伽玛刀治疗后肿瘤周围新出现的水肿或原有水肿的加重，其影像学表现为T2加权像或Flair像上肿瘤周围的片状高信号影。肿瘤体积变化定义为：（1）肿瘤增大（肿瘤体积增大≥10%）；（2）肿瘤缩小（肿瘤体积皱缩≥10%）；（3）肿瘤不变（肿瘤体积增大/缩小10%）。肿瘤体积通过测量肿瘤轴位，冠状位及矢状位的最长径计算，肿瘤体积（cm3）=前后径*左右径*上下径*π/6。本组未发现远处转移病例。

1.4统计方法事件定义为随访肿瘤进展/复发或患者死亡。以均数或中位数描述连续变量，以频数或百分比描述分类变量。随访时间定义为从伽玛刀治疗至事件发生的时间，无事件发生者则定义为伽玛刀治疗至最后一次随访的时间。患者生存率以Kaplan-Meier生存曲线描述，首先对该组患者进行单因素Kaplan-Meier生存分析，筛选出可能影响肿瘤局部控制的潜在风险因素，将P≤0.2的变量进一步纳入多因素COX回归分析，评估各因素相对风险，根据评估结果构建多因素风险比例模型。连续变量使用t检验，分类变量使用卡方检验，所有统计均在SPSS20.0上完成，认为P0.05具有显著统计学意义。

2、结果2.1病例特点至本研究开始时，共计例患者纳入统计，其中包括2例与颅内病变无关的死亡病例，分别于伽玛刀治疗后46及67个月死亡。男女比例为1:4.65（23:），77例（59.2%）患者接受伽玛刀为首选治疗，53例（40.8%）患者接受伽玛刀作为手术后的辅助治疗或病变进展的姑息性治疗（45例为术后残留，8例为肿瘤进展）。接受开颅手术的患者均有病理学支持，手术与伽玛刀治疗的中位时间间隔为5个月（1-52个月）。伽玛刀治疗前，例（77.7%）患者至少具有一种神经系统症状、体征或颅神经损害，包括头痛，头晕，肢体无力，感觉障碍，癫痫，记忆力减退，颅神经损害（CNI–VIII）及其它症状体征（共济失调，平衡障碍等）；KPS评分均值90.5±6.7。该组病例均无既往放化疗史。

本组病例共治疗颅内脑膜瘤病灶处，中位肿瘤体积3.68cm3（0.23-45.78cm3），其中体积≥10cm3的病灶48处（30.8%），10cm3病灶处（69.2%）。按病变基底所在部位分为：凸面脑膜瘤（16.7%），镰旁及矢状窦旁脑膜瘤（17.9%），鞍区及鞍旁脑膜瘤（17.3%），岩骨尖斜坡脑膜瘤（14.7%），脑桥小脑角区（CPA）脑膜瘤（13.5%），小脑幕脑膜瘤（10.2%），枕骨大孔区脑膜瘤（1.3%），蝶骨嵴脑膜瘤（6.4%），嗅沟脑膜瘤（1.9%）。术后残留/复发肿瘤73处（46.8%），中位体积为8.9cm3（0.33-45.78cm3），首选伽玛刀治疗肿瘤83处（53.2%），中位体积为2.6cm3(0.23-21.1cm3）（表1）。

2.2影像学随访结果

影像学随访与临床随访同时进行。在36.5个月（12-80个月）的中位随访期间，37例(28.5%)患者颅内肿瘤体积缩小，86例(66.2%)体积保持不变，7例(5.4%）体积增大（图1）。在随访肿瘤增大的患者中，肿瘤复发的中位时间为32个月（12-56个月），其中在规划靶区内复发5例，规划靶区外复发2例，未见远处复发病例。对于复发病例的进一步治疗，4例患者选择再次行伽玛刀治疗，3例患者行开颅手术后再次行伽玛刀治疗。截至最后一次随访，本组所有患者颅内肿瘤局部控制良好。

本研究采用肿瘤无进展生存率(tumorprogression-freesurvival，PFS)评估局部肿瘤控制。肿瘤无进展生存期定义为从伽玛刀治疗到肿瘤复发/进展的时间。本组病例使用Kaplan-Meier生存分析在伽玛刀治疗后1、3和5年的累积肿瘤无进展生存率分别为98%、94%和87%。对所有可能影响肿瘤进展的因素进行单因素Kaplan-Meier生存分析及多因素COX回归分析，结果表明肿瘤体积≥10cm3(P=0.，HR8.25，95%CI1.60-42.65)（图2）及患者术前KPS评分90(P=0.，HR9.31，95%CI1.88-46.22)（图3）为肿瘤进展的两个独立危险预后因素。

2.3临床随访结果本组病例中位临床随访时间36.5个月（12-80个月），例（77.7%）患者伽玛刀治疗前具有至少一组神经系统阳性症状体征或颅神经损害表现，其中38例（37.6%）患者有伽玛刀治疗前开颅手术史，12例患者手术后出现新的神经系统症状或体征，63例患者无开颅手术史。随访期间，神经系统症状或体征改善40例（30.8%），无变化83例（63.8%），恶化7例（5.4%），实际神经功能保留率94.62%。在神经系统症状或体征恶化的患者中，3例患者在伽玛刀治疗后出现新的颅神经功能损害：其中一例在随访24个月时出现面部麻木和张口困难，另外一例随访9个月时出现视力损害，第三例患者随访16个月时出现复视。3位患者均未进一步处理，继续定期随访，其中两例症状未再继续恶化，一例患者症状持续恶化，于随访第55个月时行头核磁检查发现肿瘤进展，并接受开颅手术治疗。截至最后一次随访，本组患者KPS评分均值92.5±7.8，与伽玛刀治疗前KPS均值（90.5±6.7）比较，结果具有显著统计学意义（P=0.01）。

本研究对可能影响患者临床随访结果的潜在风险因素进行了单因素Kaplan-Meier生存分析及多因素COX回归分析，结果表明肿瘤体积≥10cm3(p=0.,HR4.73,95%CI1.06–21.17)，及伽玛刀治疗前患者存在神经功能症状体征或颅神经损害(p=0.,HR4.35,95%CI0.84–22.48)为影响患者临床预后的两个独立危险预后因素。

在伽玛刀治疗后神经系统症状体征改善的40例患者中，13例患者同时观察到影像学上肿瘤皱缩，27例无明显变化；7例症状体征恶化的患者中4例观察到肿瘤增大，3例无明显变化。可见患者临床症状体征变化与肿瘤大小变化并非完全一致。

2.4放射副效应放射副效应包括放射相关的脑实质或肿瘤周围水肿及肿瘤坏死。本组患者伽玛刀治疗前均未见明显肿瘤周围水肿，影像学随访期间观察到6例患者出现新发瘤周水肿，出现水肿的中位时间为伽玛刀治疗后4.5个月（2-7个月），其中5例患者无明显神经系统症状及体征，未予进一步处理，另外一例患者出现肢体无力症状，予口服糖皮质激素治疗后症状逐渐改善。6例患者瘤周水肿持续的中位时间为6个月（4-15个月）。

5例患者伽玛刀治疗时出现急性放射毒性反应，2例患者表现为恶心呕吐，1例患者术后数小时内出现视力下降，1例患者术后短时间内出现面瘫，1例患者表现为原有面部麻木症状加重。上述患者予静输糖皮质激素及甘露醇治疗，患者症状均在1周内改善。

3、讨论脑膜瘤是最常见的颅内原发肿瘤之一，到目前为止，显微外科手术仍然是脑膜瘤的首选治疗方法。然而，手术全切肿瘤，特别是位于颅底的脑膜瘤，对神经外科医生来说仍然是一个巨大的挑战，此外，手术常伴有神经功能损害及患者死亡的风险。伽玛刀放射外科为颅内初发及术后残留或进展的良性脑膜瘤患者提供了一种替代或辅助的治疗方法。基于伽玛刀放射外科对于颅内良性脑膜瘤良好的局部控制及神经功能保留率，现在越来越多的神经外科医生接受将外科手术+伽玛刀放射外科治疗作为治疗颅内良性脑膜瘤的综合治疗策略。

近期一些聚焦于放射外科治疗颅内脑膜瘤的研究亦报导了相似的局部肿瘤控制率：总体肿瘤控制率88-%，19-74%的肿瘤伽玛刀治疗后皱缩。Hasegawa等进行的一项单中心研究表明，67例脑膜瘤患者伽玛刀治疗后3,5,10年肿瘤无进展生存率分别92%，86%及72%；Starke等对近年来立体定向放射外科治疗颅底脑膜瘤的论文进行荟萃分析，研究纳入了多个中心的例颅底巨大脑膜瘤（8cm）患者，结果报导患者伽玛刀治疗后3，5，10年肿瘤无进展生存率分别为90.3%，88.6%及77.2%；Haselsberger等利用伽玛刀分次治疗20例颅内巨大脑膜瘤（中位体积33.3cm3，13.6-79.8cm3）患者，中位边缘剂量12.0Gy（10.0-14.0Gy），在长达9.5年的中位随访时间内，局部肿瘤控制率达到90%。本组病例随访1，3，5年患者肿瘤无进展生存率分别为98%，94%及87%，中期局部肿瘤控制率与以上研究相似，长期肿瘤控制效果仍有待进一步随访。

对于影响肿瘤复发或进展的预后危险因素，国外多篇文章均报导了肿瘤体积较大是一个明确的预后危险因素，其它的危险因素则不尽相同，包括放化疗史，手术切除范围，脑膜瘤病理分型及患者年龄等，本研究结果显示肿瘤体积≥10cm3为肿瘤复发或进展的独立危险预后因素，亦印证了上述结论。本组病例中，许多患者尽管颅内肿瘤占位效应明显，或表现出明显神经功能损害的症状或体征，他们仍倾向首选伽玛刀治疗而不是开颅手术，这导致了本组病例肿瘤中位体积偏大，中期肿瘤局部控制率略低于其它同类研究结果。此外，肿瘤体积较大时，其周围邻近的风险器官也往往较多，如脑干，丘脑，下丘脑，视神经，语言运动皮层等，这些风险器官限制了伽玛刀治疗时的肿瘤边缘剂量，也是导致中长期肿瘤控制率下降的原因。鉴于Haselsberger等在伽玛刀治疗颅内巨大脑膜瘤方面取得的成功，伽玛刀分次治疗颅内较大脑膜瘤可作为今后伽玛刀治疗的一个常规策略。

本研究发现伽玛刀治疗前KPS评分90为影响肿瘤复发或进展的另一个独立风险因素，目前尚无明确原因能解释二者之间的这种关系，一个可能的假设是KPS评分90的患者往往肿瘤邻近风险器官，导致肿瘤局部所接受的照射剂量偏低，病变更容易复发或进展。这一假设仍需进一步的研究证实。

预后良好定义为肿瘤无进展且患者神经系统症状体征无恶化，相反，任何的肿瘤进展，新出现的神经系统症状体征或原有症状体征的恶化，以及治疗后的放射负效应均视为预后不良。本组病例中7例患者伽玛刀治疗后出现症状体征的恶化，其中2例患者同时出现肿瘤进展，还有5例患者虽然影像学显示肿瘤进展，临床却未出现症状体征的恶化，因此本组病例预后不良率为9.2%（对比预后良好率为90.8%），显示出伽玛刀在局部肿瘤控制及神经功能保留方面的优势。

5例患者伽玛刀治疗后数小时内出现放射毒性反应，典型表现包括头痛，呕吐，视力损害，短暂的周围性面瘫及原有面部麻木加重等；6例患者伽玛刀治疗后数月出现瘤周水肿，5例无症状患者未予特殊处理，1例有症状患者经糖皮质激素治疗后症状改善，所有瘤周水肿均于1年内消失，无放射相关的死亡病例，本组病例放射负效应的发生率为8.5%。Sheehan等报导了例接受伽玛刀治疗的矢状窦旁或镰旁脑膜瘤患者，在19.6个月（6-个月）的中位随访期内，11例（5.2%）患者新出现瘤周水肿或原有水肿加重；Milano等进行的一项立体定向放射外科治疗非颅底脑膜瘤的研究发现，伽玛刀治疗后3-9个月，瘤周水肿的发生率为5-43%。这些研究结果表明伽玛刀治疗颅内良性脑膜瘤的急性放射毒性反应及瘤周水肿发生率较低，是一种安全有效的治疗手段。

4、结论伽玛刀放射外科治疗颅内良性脑膜瘤局部肿瘤控制率及神经功能保留率高，治疗后患者放射负效应发生率及死亡率低，是一种安全有效的治疗方法。对于肿瘤体积10cm3，治疗前KPS评分90及治疗前无明显神经系统症状及体征的良性脑膜瘤患者，均能从伽玛刀治疗中获益。因此，伽玛刀治疗可作为肿瘤体积10cm3的无症状脑膜瘤患者的首选治疗，亦可作为拒绝手术或不宜手术患者的替代治疗，或作为开颅手术后肿瘤残留或进展患者的辅助治疗。我们期望获取多中心及更长随访期内的数据来验证这一结论。

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