治疗白癜风用什么药 http://www.pfb1.net/《NeurologyIndia》年3月-4月[68(2):-.]印度HarshDeora,ManjulTripathi,ManojKTewari等撰写的《伽玛刀放射外科在颅内胶质瘤治疗中的作用。RoleofGammaKnifeRadiosurgeryintheManagementofIntracranialGliomas》（doi:10./-..)。伽玛刀治疗胶质瘤是一种比较模糊的治疗方法，报道较少，只有小的系列研究的报道。对英语文献的广泛检索没有得到同样的全面的综述。在此，我们试图回顾伽玛刀治疗所有类型胶质瘤的可获得的文献:低级别，高级别，复发，也适用于儿童人群。我们在PubMed搜索引擎上使用“伽玛刀胶质瘤（GammaKnifeGlioma）”、“立体定向放射外科胶质瘤（StereotacticRadiosurgeryGlioma）”、“伽玛刀（GammaKnife）”、“辅助治疗胶质瘤（AdjuvanttherapyGlioma）”、“复发胶质瘤（RecurrentGlioma）”等关键词进行检索，并选择了他们应用伽玛刀治疗胶质瘤的文章和结果。然后对这些进行分析，并阐明了突出的发现。本文结合国家综合癌症网指南（NationalComprehensiveCancerNetworkguidelines），也包括我们自己最初的治疗这些肿瘤的经验。伽玛刀治疗可提高低级别胶质瘤患者的长期生存率和生活质量。在儿童低级别胶质瘤中，可考虑以边缘剂量12-14Gy将其作为治疗模式，特别是针对有重要功能的结构，如脑干胶质瘤、前视路下丘脑胶质瘤。然而，不推荐对新诊断的高级别胶质瘤进行伽玛刀放射外科治疗(GKRS)，因为在肿瘤控制和生活质量方面缺乏明确的证据。GKRS在无论其类型和级别的复发性胶质瘤的姑息治疗中可能发挥作用。尽管使用GKRS治疗胶质瘤的经验不断增加，但仍没有I级证据支持GKRS治疗，因此需要更好地设计具有长期疗效的随机对照试验。虽然这种模式不是一种“一刀切”的治疗方法，但它也有被正确选择和明智应用的时候。胶质瘤是任何神经外科手术中最常见的肿瘤，了解这种模式及其应用是必要和有用的。伽玛刀放射外科(GKRS)是一种包括良性和恶性颅内病变的广泛谱系的病变的公认的治疗模式。它可以作为如立体定向放射外科(SRS)的单次分割，，或作为在2-4周的时间内给予多次分割的（2-5次）分割立体定向放射治疗来进行。尽管在胶质瘤的治疗中实施了越来越积极的手术、化疗和分割放疗，但大多数治疗方案仅在患者生存方面取得了有限的改善。更让人痛苦的是，高级别胶质瘤(HGGs)是最常见的恶性原发性脑瘤，占成人原发性脑瘤的35%至45%。手术减压仍然是一线治疗，但可能灶有限的情况下，无论是肿瘤是在重要功能区或局部或远处复发，提出了一个具有挑战性的两难的治疗团队。在本章中，我们将回顾GKRS治疗在胶质瘤治疗中的
发展趋势及其意义。伽玛刀放射外科的简史LarsLeksell教授在20世纪60年代末开发出GKRS治疗。它最初被认为是一种替代开放立体定向毁损的功能性神经外科手术，但现已成为目前被用作许多颅内病变的主要和辅助治疗的一种工具。GKRS不遵循常规放疗的5R(修复、再分布、再增殖、再氧合和放射敏感性)。它不是根据组织对分割辐射的不同反应。不考虑辐射敏感性，它提供了对靶区体积的高度控制，因为它不依赖于细胞周期的分阶段的辐射传递效果。它通过聚合多束电离辐射，在单次/多次疗程的立体定向向确定的靶区提供高剂量的辐射。先进的伽玛刀机型(LeksellPerfexionandICONmodel)和计划软件在保持良好的靶区控制的同时，由于剂量快速下降、精度高、一致性好，使得辐射对邻近结构造成附带损害的可能性最小化。胶质瘤的放射生物学胶质瘤通常含有一定比例的乏氧细胞，这些细胞往往对放疗的损伤有抵抗能力。在这些细胞被照射后，在它们的生命周期中似乎有一个点，即低剂量下的亚致死性损伤的累积所产生的累积效应。虽然许多理论都是基于同样的假设，但这似乎是由于DNA成为电离辐射的细胞损伤的靶体，由此产生的双链断裂会导致细胞周期停止和细胞死亡。单剂量放疗后，细胞活力下降，最高可达2.5-3倍。与乏氧细胞相比，含氧细胞对辐射高度敏感，并主导着对辐射的反应。因此，GKRS治疗利用病理组织和正常组织在敏感性上的天然差异。正常脑组织的相对抗辐射能力与其低的有丝分裂活性和细胞修复能力有关。用线性二次(LQ)模型计算电离辐射对正常细胞和肿瘤细胞的影响。计算不同治疗方案间的等效应剂量，计算肿瘤细胞杀伤率。GKRS治疗能提供高剂量的精确辐射，在一个治疗过程中，在一个确定的靶区有一个陡峭的剂量下降，以提供有力的放射生物学效应。这能允许保留更多的正常组织，如周围的大脑。α-β比(α/β比)在这方面是一个关键的概念。根据临床前和临床资料，认为中枢神经系统组织的α/β比为2，晚反应组织的α/β比为3，早反应组织的α/β比10为。在计算LQ方程来确定相当于常规放疗方案的剂量时，必需要用到α/β比。这些比值可以用来帮助调节肿瘤控制剂量，同时将对正常组织的毒性降到最低。尽管定义了特定的比率,记住下列这点是有用的,恶性肿瘤如脑转移瘤和原发性恶性脑瘤等有较高的α/β比率,估计接近10,属典型的早反应组织。而与生长缓慢的良性疾病,如垂体腺瘤相比,动静脉畸形和脑膜瘤,α/β比较低,估计接近3，是晚反应组织的代表。尽管所有肿瘤，尤其是大脑,的真正的α/β比是模棱两可的,SRS治疗的总体目标是高度适形照射进行放射治疗肿瘤的同时,仍能保留靶体积周围的正常组织。剂量率的变化也具有重要意义。更高的剂量率(在较短的时间内提供相同的总剂量或在相等的时间内提供较大的剂量)增加剂量的杀伤性（lethality），这是由于辐射照射期间内在细胞修复机制（intrinsiccellularrepair）受到较大的干扰。1Gy/分钟的阈剂量率加强了这种效应。这意味着在GKRS治疗中，靶区周围的正常组织不仅受照的剂量显著较低，而且受照的剂量率也降低。关于GKRS治疗剂量，有两个核心概念需要理解——剂量(大分割hypofraction)分割和体积分割。在大分割技术中，总的辐射剂量按连续或隔天的4或5次分割(大分割)方案照射靶区。在体积分割的技术中，一个大的靶区被分成较小的靶体积，并在几个月的时间里向每一个小的靶区空间照射完整的辐射剂量。分割的潜在优点在于，在保持照射病变的剂量的同时，减少对正常脑实质的辐射损伤。在任何放射外科治疗过程中，防止辐射对周围大脑造成损害的最关键的方面是将对周围正常大脑的辐射暴露保持在最低限度。为达到这一目的，应以正常脑容量接受12Gy为标准基线值，且该体积应保持在10cc以下。远隔效应与双靶区理论（AbscopalEffectandTwo-TargetTheory）辐射对细胞和组织的直接细胞毒性作用已得到很好的证明，但最近，有相当多的证据表明辐射具有不可预测的全身效应，如抑制远端肿瘤生长，称为远隔效应（abscopaleffect），并促进远处转移瘤的生长。联合使用放疗(RT)和免疫检查点抑制剂已显示出全身性的抗肿瘤反应。这种远隔效应最早是由Mole在年报道的，直到最近才被证实是T细胞依赖性的，是由p53、活性氧自由基（reactiveoxygenspecies）以及包括IL-6、IL-1α、和TNF-a在内的细胞因子的激活所引起的。这是附加的旁观者效应（thebystandereffect），旁观者效应是指在辐射体积内或辐射体积范围的未受到辐射的细胞中发生的辐射诱导的非靶向效应（radiation-inducednon-targetedeffects），被认为是由于p53、活性氧自由基以及包括TGF-b1和TNF-a在内的细胞因子的激活。为了证明这一理论，Golden等招募了41例患者，这些患者至少有三个部位的疾病在之前的标准的全身性方案和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的维持下处于稳定或进展状态。然后，他们对一个病变进行分割照射(每天3.5Gy,10次)，并在7至8周时用CT对未照射的病变进行检测，以寻找体积大小上(至少30%的)缩小。总的来说，27%的患者表现出了应答，并且有生存优势(21个月相比8个月)。他们推测，这种效应是由包括树突状细胞、T调节细胞和抑制细胞等免疫原性肿瘤细胞死亡介导的。最终的目标是让放射治疗遵循“双靶区”原则:一个是在被照射的野内，另一是在远处。伽玛刀的病理生理效应因为已了解到辐射的放射生物学效应，因此有必要了解其对正常脑组织的影响。由此，我们研究了单次剂量的GKRS治疗对正常大鼠顶叶的影响。使用50Gy的单次剂量，可在12个月时引起星形胶质细胞肿胀和毛细血管壁中纤维蛋白的沉积，但未改变神经元形态或血脑屏障(BBB)的破坏。使用75Gy，星形胶质细胞在4个月内发生较为剧烈的形态学变化。此外，还发现有坏死、血脑屏障破裂和半球的肿胀。使用Gy，星形胶质细胞在照射后一周内发生肿胀，4周时出现坏死，但与半球水肿无关。现在公认的事实是，GKRS治疗的作用是由于辐射引起的DNA损伤。其他假定的机制包括微血管损伤，已在脑膜瘤的血供和动静脉畸形的畸形血管巢的闭塞中得到证实。血流量的减少被认为是早期反应的标志。其他假设的机制是特别是快速分裂的细胞的细胞凋亡。所有这些都是在单次治疗中实施的，这是以分割方式所提供的相同剂量的2.5至3倍来提高靶区剂量的效力。然而，在GKRS治疗的作用中没有涉及坏死。这是因为在临床实践中使用的剂量太低，不足以引起坏死。GKRS治疗在原则上是一种辐射分布不均匀的模式（inhomogeneousradiationdistribution），即剂量分布以不均匀方式从边缘到中心，处方边缘剂量到最大剂量是变化的。“热点”是指局部最大辐射分布的区域，往往是由于多次辐射靶点的重叠效应，使辐射剂量分布变得不均匀。过去，这始终是对GKRS治疗的主要批评点之一，后来在对各种颅内病变的长期随访结果中被驳倒。这导致可能会提高细胞在亚致死损伤区域的细胞杀伤的受致命损伤的细胞岛（islandsoflethallyinjuredcells）。因此，在亚致死损伤细胞附近受到亚致死损伤的细胞比在其他亚致死损伤细胞附近受到亚致死损伤的细胞更容易发生凋亡。理想情况下，等中心点的分布应使热点位于病灶中心。因此，它将覆盖最乏氧因而抗辐射的区域。低级别胶质瘤低级别胶质瘤(LGG)被定义为WHOI级和II级肿瘤。它约占成人中枢神经系统原发肿瘤的15%，主要包括毛细胞性星形细胞瘤、弥漫性2级星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。理想情况下，它们不应该被认为是一个笼统的术语，因为与其他低级别胶质瘤(LGG)相比，少突胶质细胞瘤有不同的自然史。因为这些肿瘤往往发生在儿童和年轻人中，它们会构成威胁。1级病变通常在手术切除后有良性病程，而2级胶质瘤则不可避免地进展，要么复发，要么去分化为较高级别的肿瘤。目前，对于低级别胶质瘤(LGG)有许多治疗选择(手术、放疗、化疗等)，只要可行，显微外科大体全切除术仍是首选治疗方法。其他选项包括活检和使用系列成像监测，手术切除，放疗-无论是新的或辅助的，化疗，和SRS治疗(作为一个独立或推量治疗的选择)。没有I级证据支持这些治疗模式，因为很难获得。其原因是病变进展相对缓慢，这将需要一个大的队列和长期的随访，出于医学和伦理方面的考虑，这在大多数情况下是困难的。在年轻人群中的优势以及最终预后不良提出了对需要更好的结果和治疗方式的令人担忧的问题。虽然最近生存率有所提高，5年存活率约为60%，10年生存率约为40%，但这可能是由于诊断较早，有较好的成像工具的出现。虽然有一些小型研究证实GKRS治疗对LGGs的疗效，但是关于GKRS治疗大量LGG患者的长期疗效尚缺乏数据[表1]。对于毛细胞性星形细胞瘤，选择大体全切除手术治疗，GKRS的作用仅限于局灶性脑干胶质瘤、视神经通路下丘脑胶质瘤和在大脑脚部位的残留。GKRS治疗一般用于治疗重要功能区的肿瘤、残留的肿瘤或手术后迟发进展。Heppner等对在年至年间接受治疗的49例患者进行回顾性研究，中位随访期为63个月。中位临床无进展生存期为44个月，中位放射影像学无进展生存期为37个月。五年的放射影像学无进展生存率为37%，临床无进展生存率为41%。7例(14%)患者因肿瘤进展而死亡。14例(29%)患者放射影像学上完全缓解。4例(8%)出现并发症，并发症率极低。其中，两例患者无后遗症，一例患者因神经功能障碍和相关的放射影像学变化需要手术治疗，另一例患者因治疗而出现永久性的神经功能障碍。所有的肿瘤在治疗前都进行过活检或手术减压。大多数病例为2级胶质瘤和毛细胞瘤，两者预后无统计学差异。Barcia等研究16例低级别胶质瘤放射外科治疗的效果。其中6例接受常规外分割放疗，另外6例肿瘤直径小于5cm的患者接受立体定向放射外科(SRS)治疗。本研究中，8例肿瘤消失，5例肿瘤大小明显缩小或停止生长。遗憾的是，在这项研究中没有报道生存率。匹兹堡小组也报告了他们治疗毛细胞星形细胞瘤长期随访的经验。在实体-囊性肿瘤中，GKRS治疗提供了68%的长期肿瘤控制率，而以实体成分为主的肿瘤控制率为84%。与控制不良相关的因素有，患者人群年龄较大、囊性成分、先前分割放疗失败和弥漫性肿瘤。始终有良好结果的剂量范围是15Gy。治疗的时机是另一个重要的预后因素。与接受手术、放疗或化疗等早期治疗方式的残留病灶相比，接受GKRS治疗作为手术减压后残留肿瘤的早期治疗的病灶，有更好的肿瘤控制。脑干胶质瘤预后不佳，无进展生存期较短。这可能是继发于脑干附近较低的辐射剂量。有零星的病例报告毛细胞星形细胞瘤自发缩小,但几乎与视觉通路或发生在I级神经纤维瘤患者。复发2级少突神经胶质瘤患者中，肿瘤分级和靶区体积是长期生存的两个决定性参数。这项研究证明，这种疗法的并发症发生率很低。然而，GKRS治疗可以将不强化的的肿瘤转变为摄取对比剂的肿瘤，这可能是由于辐射对血脑屏障（BBB）的影响。这可能发生在放射外科治疗的头12个月内。这可能会使肿瘤看起来已经去分化为恶性肿瘤，而这在当时时间框架内不太可能发生[图1]。其他报道的并发症是囊变恶化（cysticdegeneration）。这证实了GKRS作为手术有效辅助治疗低级别胶质瘤(LGG)的作用。根据“欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)”评估低级别胶质瘤患者放射治疗效果的研究结果，还可以考虑标准分割放射治疗来延迟高危患者的进展时间。目前的国家综合癌症网络(NCCN)指南通过使用大体肿瘤体积(GTV)磁共振成像（MRI）上的液体衰减反转恢复(FLAIR)和/或T2信号异常来定义术前和术后低级别胶质瘤（LGG)的体积。临床靶体积(CTV)(GTV+1-2cm的边缘扩展)应以1.8-2.0Gy的分割接受45-54Gy的照射。然而，NCCN指南并不提倡SRS在LGG管理中的作用。使用SRS的I期试验不支持其作为初始治疗模式的作用(指南可从
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