《JournalofNeurooncology》杂志年10月30日在线发表加拿大UniversitédeSherbrooke的Iorio-MorinC,Mercure-CyrR,FigueiredoG等撰写的《再次立体定向放射外科治疗局部复发性脑转移瘤。Repeatstereotacticradiosurgeryforthemanagementoflocallyrecurrentbrainmetastases.》(doi:10./s---8.)。
立体定向放射外科(SRS)治疗是一种行之有效(well-established)的治疗脑转移瘤(BM)的方法。对于进展的脑转移瘤进行再次SRS治疗是一种日益广泛使用的方式，尽管很少有数据支持这种实践。本研究的目的旨在评估对先前治疗过的脑转移瘤再次SRS治疗的安全性和有效性。
作者对至少有6个月放射影像学随访的，因同一病灶接受进行两次SRS治疗的患者进行了回顾性的转移水平分析。收集的数据包括患者特点、治疗时的临床症状、SRS参数、根据脑转移瘤-神经肿瘤反应评价（responseassessmentinneuro-oncology）（BM-RANO）标准的放射影像学反应、临床进展和生存期。
患者在年至年间在Sherbrooke医院接受(瑞典斯德哥尔摩ElektaAB公司生产的)4C或Perfexion型伽玛刀治疗。在轻度镇静和局部麻醉下，安装LeksellG型立体定向框架，使用标准各向同性T1序列进行磁共振成像(MRI)，并用钆剂增强扫描。治疗方案由神经外科医生、放射肿瘤学医生和医学物理师共同设计，按照美国放射肿瘤学学会指南（theAmericanSocietyforRadiationOncologyguidelines）。处方剂量是根据治疗体积、转移瘤的部位和先前受照剂量，按个例选择的。通常情况下，再次SRS的处方剂量比第一次治疗的处方剂量低2Gy。所有剂量均为单次分割剂量。
56例患者的75处脑转移瘤纳入分析。最常见的原发的病变为非小细胞肺癌(59%)和乳腺癌(19%)。在再次SRS治疗中，中位处理体积为1.19cc(范围为0.07-20.6cc)，50%的(范围为30-80%)等剂量线，中位边缘剂量为18Gy(范围为12-20Gy)。中位随访期为11个月。
初次SRS治疗前的脑转移瘤治疗包括手术切除(16%)和/或全脑放疗（WBRT）(27%)。63%的患者接受的第一次SRS治疗作为主要治疗,9%作为全脑放疗（WBRT）的计划辅助性治疗或9%作为手术切除后的治疗,以及,19%作为先前治疗后复发的病例的治疗(表2)。患者一般功能状态良好,中位KPS值为90%(70-%)。初次SRS治疗的中位体积数为0.86cc(范围0.01-27.3cc),平均边缘剂量20Gy(范围14-24)，50%(45-85%)的等剂量线。
在第一次SRS治疗后，虽然只有60%的病变符合RANO-BM进展标准，当分析因果关系(post-hoc)后,最终根据我们的多学科肿瘤委员会判断,所有病变都属于有进展。再次SRS治疗后这两组并没有不同的进展变化。按RANO-BM标准的进展发生在第一SRS治疗后的精算中位11个月(95%CI9.1-13.4个月)(图2)，病人在中位13个月(范围3-47个月)后接受再次SRS治疗。在两次SRS治疗之间，9例(12%)接受放疗(6例全脑放疗WBRT和3例局部立体定向放射治疗)。8例转移瘤进展，1例因其他病变进展，最终接受再次治疗。对%的疑似复发的患者进行再次SRS治疗。再次SRS治疗的中位KPS值为90(范围为50-)。中位治疗体积为1.19cc(范围为0.07-20.6)，中位边缘剂量为18Gy(范围为12-20Gy)，50%(范围为30-80%)的等剂量线。再次SRS治疗后，6处病变接受了第三次SRS治疗，其中一处接受了第四次和第五次SRS治疗。另外3处病变接受WBRT治疗,11处病变接受手术切除。所有切除的病灶病理证实都有活性肿瘤存在。
再次SRS后的中位随访时间为11个月;按RANO标准31%的病变发生进展，而病变稳定，有部分或全部反应的，分别占34%、20%和15%。没有达到进展的中位时间。1年、2年和5年的精算局部控制率分别为68%和54%图2)，第一次SRS治疗组和第二次SRS治疗组之间存在有统计学显著意义的差异(LogRankp=0.)。
使用Cox回归分析评估第二次SRS失败的预测因素(表3)。在单变量测试中，第一次SRS治疗时的KPS和递归分隔分析(RPA)较好，以及原发癌症得到控制和，第二次SRS治疗的最大剂量较高，与改善局部控制有统计学显著意义上的相关性。在多变量分析中，保留有统计学意义的第二次SRS治疗后的局部控制的重要预测因素是第一次SRS治疗后观察到的较好的RANO反应、KPS、最大剂量，在第二次SRS治疗时原发癌症得到控制。除了最大剂量外没有其他治疗参数对预测有治疗失败有作用，而且有反应者与治疗失败者之间的剂量差异非常小(34.9Gy相比35.6Gy)。
在最后一次随访中，有10例(19%)患者仍然存活,35例(67%)死于非神经系统的病程，7例(14%)神经系统状况不佳。4例患者的生存状况不明。从诊断脑转移瘤起的中位精算患者生存期是30个月，1年期、2年期及5年期的生存率分别为92%、65%及20%(图3)。在单个转移瘤水平，从第一次和第二次SRS治疗起的中位生存期分别为30个月和14个月。
在最后一次随访中，有10例患者(18%)临床症状相对于他们最初表现的状态得到改善，而21例(38%)患者病情稳定，25例(44%)患者病情恶化。有症状(2级)者5例，占7%，无症状(1级)的放射性水肿1例(1.3%)。所有有症状的病例都经用糖皮质激素得到成功处理。4例发生放射性坏死(5%)。2例仅通过标准成像怀疑，1例由高级18FDGPET和灌注成像支持。对这3例患者进行了观察，无需糖皮质激素，病变稳定无需干预，因此其1级毒副作用。最后一例是为在第二次SRS治疗时使用皮质类固醇且被证明不能停用。11个月后，因为进行性地塞米松肌病，进行开颅手术切除病变，病理学证实混合有放射性坏死和肿瘤增生。这个病例被认为属于3级毒副作用。Cox回归分析未发现任何治疗参数可预测放射性水肿或放射性坏死(数据未显示)。
按照RANO-BM标准的进展发生率为31%，1年、2年和5年的精算局部控制率分别为68%、54%和54%。在最后的随访中，10例患者(18%)相对于最初的症状有所改善，21例患者(38%)病情稳定，25例患者(44%)病情恶化。放射性脑水肿和放射性坏死的发生率分别为8.3%和5%。脑转移瘤的诊断的中位生存期为30个月。
讨论
再次SRS治疗作为脑转移瘤抢救性治疗的新方式
目前多项随机对照试验支持使用SRS治疗作为脑转移瘤的主要或辅助治疗。脑转移瘤曾是姑息性治疗的指征，而越来越倾向于积极地治疗，使人们认识到，一旦接受治疗，病人往往会死于全身性疾病，而不是神经系统疾病。随着生存率的提高，复发脑转移瘤带来了新的挑战。
再次照射（Re-irradiation）不是一个新概念。早在年，Shehata报告使用再次全脑放疗（WBRT）治疗进展的脑转移瘤。在Chang的试验中，1年的SRS治疗后的局部控制率可从67%提高到%,加上先期的全脑放疗（WBRT），会以认知功能受损和死亡率增高为代价。使用SRS治疗再照射局部靶区的能力很有吸引力，因为这种模式可以使病人免于全脑放疗。在其他疾病，如前庭神经鞘瘤和脑膜瘤中，这个策略被证明是安全有效，但治疗的处方剂量低于脑转移瘤的所需剂量。
再次SRS治疗对局部复发性脑转移瘤的有效性
在此分析中，尽管第一次治疗失败，我们发现第二次SRS治疗后1年和5年的局部控制率分别可达到68%和54%。因此，虽然对第一次SRS治疗的最初反应能预测第二次SRS治疗的反应(表3)，第一次SRS治疗失败并不一定会导致后续SRS治疗的失败(图2)。其他作者也提出再次SRS治疗可能是有效的，尽管有报道1年局部控制率为38-83%(表4)。这么大的范围可能是由于本研究系列中缺乏对反应的标准化结果的定义。的确,McKay将失败定义为“体积增加≥%”，而Minniti将其定义为“在至少两项后续MRI检查中，肿瘤在T1增强图像上的任何增大”。这些差别很大的定义突出在客观辨别真实进展和继发于放射反应假性进展方面的挑战。为了解决这个问题，我们的研究系列是第一个使用RANO-BM标准正式定义脑转移瘤对SRS治疗的反应。利用这些客观标准，我们发现对大多数患者可以预期有长期控制。
第二次的SRS治疗失败与第一次SRS治疗后缺乏最初反应有关，KPS值低，最大剂量值低，和第二次SRS治疗时原发癌症未得到控制有关。其他作者也确定治疗体积4cc作为局部控制不良的预测因子。而我们可以在我们的研究系列中使用Breslow检验，而不是LogRanktest检验(数据未显示)，我们的多元分析变量中没有保留治疗体积，大概是因为这个变量与能较好预测结果的最大剂量有明显的共线性（significantcollinearity）。在之前的SRS研究中也观察到类似的现象。
再次SRS治疗复发性靶区的安全性
在我们的研究中，再次SRS治疗的方式得到了很好的耐受。只有8.3%的患者出现与治疗相关的水肿，其中所有有症状的患者都可以用皮质激素成功治疗。放射坏死发生率为5%，只有1例(1.3%)为3级毒副作用，需要手术治疗。总之，这些数据表明，脑转移瘤的再次SRS治疗的相关风险是可以接受的。虽然我们的13.3%的1-3级毒副作用发生率可能高于SRS+WBRT治疗后报道的3%，但这些患者认知功能的潜在损害可能超过短期使用皮质类固醇的风险。
作者认为，再次SRS治疗是一种安全有效的新治疗方法。
局部复发性脑转移瘤的再次SRS治疗是一种安全有效的治疗策略，可用于精心选择的进行性脑转移瘤患者。在大多数病人中可以预期长期的局部控制，提供有持久的缓解，直至他们死于全身性原因。需要进一步的研究来优化这种新的治疗方式。
神经肿瘤反应评价（responseassessmentinneuro-oncology，RANO）标准
鉴于Macdonald标准的局限性，近年来神经肿瘤学界为高级别胶质瘤治疗评价体系的不断完善做出了不懈的努力。年由哈佛医学院的WenPatrickY教授牵头的神经肿瘤治疗反应评估工作组提出了新的高级别胶质瘤治疗反应评价标准，即RANO标准。
RANO标准经过近6年的临床实践，得到了神经肿瘤学界的认可，也成为高级别胶质瘤临床试验研究的常用评价标准。年该标准由李守巍博士首次引入国内。近3年来，国内、外在胶质瘤领域的学术交流越发频繁，特别是在临床试验领域，国内也有了长足的发展。基于大量的临床实践，笔者对于RANO标准及其病灶测量方法有了一定程度的认识，现对此评价标准和具体的病灶测量方法进行详细的阐述。
（一）对肿瘤病灶的表述
对于具体的病灶，RANO标准要求必须包括对强化病灶和非强化病灶的系列评估。与Macdonald标准相同，RANO标准也是以二维评判标准进行治疗反应的评估。对于增强病灶，采用最大横截面下两垂直直径的乘积来界定肿瘤的大小，多病灶时取乘积之和，并以此作为基线。
1．可测量病灶与非可测量病灶的界定：
（1）可测量强化病灶被界定为CT或MRI上边界明确的增强病灶，能够在层厚为5mm的≥2张轴位片上显影，且相互垂直的长径均10mm。如扫描层厚较大，最小可测量病灶应2倍层厚。手术后的腔壁和囊性肿瘤一般认为是非可测量病灶，除非有直径≥10mm的结节。在进行评估时不考虑强化的肿瘤囊壁和手术后的腔壁。
（2）非可测量强化病灶被界定为无明确边缘的病灶、一维测量的病变，或最大截面下两垂直直径10mm的病灶。对于达到肿瘤全切除的患者，由于没有可测量病灶，因此无法进行治疗有效的判定，病情稳定将是最好的评判结果。对于以治疗有效率作为主要研究终点的临床研究，则要求患者必须有可测量的病灶方可入组；而以肿瘤控制时间或生存时间作为主要研究终点时，则有、无可测量病灶的患者均可入组。
2．病灶的数量：
如患者存在多个增强病灶，应至少测量2个最大的病灶，然后将各自最大截面下垂直直径的乘积相加。鉴于一些病灶难以测量以及高级别胶质瘤的异质性，最多仅对其中最大的5个病灶进行测量，且应包含最大的增强病灶。应重点测量可重复测量的病灶，因为有时最大病灶无法重复测量，此时应选择能够重复测量的第2大病灶。对于存在多发病灶的复发高级别胶质瘤患者，若仅有1～2个病灶增大，则这些增大病灶应作为治疗反应评估的靶病灶，对其余病灶仅予以记录。少数情况下，非靶病灶出现明显的进展导致治疗停止时，或靶病灶稳定/部分有效但有新发的增强病灶，也应定义为肿瘤进展。
3．根据同步放、化疗的结束时间判定肿瘤进展：
约20%～30%的胶质母细胞瘤患者在进行同步放、化疗后出现假性进展，特别是在放疗结束后的前3个月，因此建议在复发肿瘤的临床试验中将这类患者排除，除非是在原放射野外出现肿瘤进展或经过组织病理学证实存在进展的患者。
4．复发高级别胶质瘤入组临床研究的原则：
目前在复发胶质瘤的临床试验中，多数情况下仍以出现影像学的进展作为入组标准。RANO标准建议，在患者激素用量稳定或增加时，增强病灶在最大截面下垂直直径的乘积之和增加25%方可视为病情进展，可将此类患者纳入肿瘤复发或进展的试验研究。以无进展生存时间为主要研究终点的临床试验可入组存在新发的非可测量增强病灶的患者。在入组临床研究时，患者单纯出现临床恶化或激素剂量增加不足以说明其病情进展，需要进一步的影像学证实。临床上也存在一些特殊的情况，对于接受一线抗肿瘤血管生成治疗的患者，如能确定非强化病灶进展，尽管其为非可测量病灶，亦可纳入复发胶质瘤的临床研究。对于非强化病灶，尽管学术界希望能有像强化病灶那样更为客观的依据，但迄今尚无合适的方法来确定复发胶质瘤的进展。
（二）影像学评价
评定原则：在确认治疗反应前，需进行治疗前、后的影像学对比。在影像学上病灶的变化较为模糊，不足以鉴别病情稳定或进展时，允许继续治疗并观察一段时间（例如4周）。若随后的MRI检查表明出现疾病进展，则病情进展日期应为首次发现病灶变化的扫描时间。对于应用影响血管通透性药物的患者，评判其影像学反应尤为困难，应于4周后再次扫描以确认治疗有效或疾病稳定。对于所有的可测量病灶和非可测量病灶，应尽可能使用相同的技术参数扫描，理想情况下应采用同一台MRI仪检查，至少应具有相同的磁场强度，以减少误判。
（三）评定标准
1．完全缓解：
需满足以下全部条件：所有可测量和非可测量增强病灶完全消失持续4周以上；无新发病灶；非强化病灶（T2像或FLAIR像）稳定或改善；患者停用激素或仅使用生理替代量；临床症状稳定或改善。
2．部分缓解：
需满足以下全部条件：与治疗前基线相比，所有可测量病灶的两垂直直径的乘积之和减少≥50%，且持续4周以上；非可测量病灶无进展；无新发病灶；在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定或改善；患者的临床症状稳定或改善。
3．疾病稳定：
若患者不符合完全缓解、部分缓解或疾病进展，且满足以下全部条件时，则视为病情稳定：与治疗前基线相比，在同一剂量或更低剂量激素作用下，非增强病灶（T2像或FLAIR像）稳定，且临床症状稳定。
若患者因临床症状或体征加重需增加激素剂量而无影像学证实的疾病进展，但在随后的MRI复查中证实存在疾病进展，则疾病稳定的时间点应是未增加激素剂量时最后一次证实疾病稳定的影像学扫描时间点。
4．疾病进展：
满足以下任意一项：在激素用量不变或增加的情况下，与治疗前基线（如病灶未减小）或治疗反应最佳时的最小强化病灶相比，增强病灶两垂直直径的乘积之和增加25%；T2像或FLAIR像上非增强病灶显著增大，但应除外其他合并症（放疗、脱髓鞘、感染、术后改变、缺血性损伤、癫痫等）因素；出现任何新发病灶；非可测量病灶出现明显的进展；临床症状显著恶化，但应除外非肿瘤因素（癫痫、药物不良反应、治疗的并发症、脑血管事件、感染等）或激素剂量改变因素；由于临床死亡或病情恶化无法完成随访评估。
仅有激素剂量增加，而无肿瘤引起的临床症状恶化时，不能视为疾病进展。若影像学上病灶稳定，但存在非肿瘤原因引起的激素剂量增加时，不足以判定为疾病稳定或疾病进展，应进一步密切观察。若患者的激素用量可减至基线期水平，可视为疾病稳定；如与肿瘤相关的临床症状愈加明显，则应视为疾病进展。疾病进展时间点应定义为激素使用剂量增加的时间点。
临床症状恶化可由医生判定，但建议KPS评分由分或90分降至≤70分，从≤80分减少20分以上，或KPS评分由基线水平降至50分以下，持续7d以上，应视为患者出现神经症状的恶化（除非认为这些改变是由其他病因或激素剂量改变所引起）。同样，ECOG评分和WHO生存质量测定量表评分从0或1分增至2或2～3分均应视为患者神经症状恶化。
对于非可测量增强病灶，如出现显著增大，变为可测量病灶（最小两垂直直径10mm），也将视为疾病进展。理想情况下，变化应是显著的（最大直径增加5mm或最大横截面下两垂直直径的乘积之和增加25%）。但是，也存在病灶由9mm×9mm大小（非可测量）增大至10mm×11mm（可测量）的情况，这种较小的变化导致了理论上的进展。总之，当无法确定是否发生疾病进展时，可继续治疗（持续4周），后续评估将有助于验证是否发生真正的疾病进展。疾病进展日期应为可疑进展出现的时间点。
（四）病灶的测量
对比轴位、矢状位和冠状位上各个病灶增强扫描下的截面，选取其中最大的1个病灶截面，通常为轴位下最大截面。测量最大截面下病灶的垂直直径，取两垂直直径的乘积。对多个增强病灶进行评估时，将这些病灶最大截面的垂直直径的乘积相加后，参照RANO标准进行治疗反应评估。需注意的是，在进行疗效评估时以基线期为参考，因此在进行增强MRI扫描时，应要求影像科医生遵照标准的操作流程，尽量使用同一仪器和同一扫描条件。
（五）多发病灶
对于多发病灶，疾病进展的定义为：与基线期相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和增加25%；出现新的病灶或非靶病灶进展。部分缓解界定为：与治疗前基线相比，所有可测量病灶两垂直直径的乘积之和减少50%，持续至少4周，同时患者的激素用量稳定或减少。
（摘自首都医科大医院脑胶质瘤科李文斌康勋张红梅陈建新；哈佛医学院神经肿瘤中心医学肿瘤系WenPatrickY；首都医科医院神经外科江涛；《中华神经外科杂志年3月第33卷第3期》）
伽玛刀张南大夫