研究设计
这是一项关于围手术期使用IDH1/2突变抑制剂治疗复发的IDH1突变型的低级别胶质瘤的开放的1期临床研究（NCT）。研究中使用的IDH1/2抑制剂有：Ivosidenib（IVO，AG-），商品名Tibsovo，是第一种口服小分子的IDH1突变抑制剂。年7月和年5月FDA批准治疗难治/复发和新诊断的有IDH1突变的急性髓系白血病。实体瘤中有一项胆管癌的3期临床试验正在进行中。在胶质瘤中，脑/血浆浓度比0.04；在一项治疗非增强的胶质瘤的临床试验中，患者的肿瘤无进展生存时间（PFS）为13个月。Vorasidenib（VOR,AG-），口服，可逆性抑制IDH1和IDH2突变。在动物模型中VOR降低肿瘤内2-HG浓度98%，抑制肿瘤生长。脑/血浆浓度比=1.33。在一项治疗非增强胶质瘤的1期临床试验中，随访22个月后，VOR的安全性良好，肿瘤的客观缓解率（ORR）为13.6%，77%的患者疾病稳定。技术路线图如下：
入组患者需要满足：复发的IDH1突变的非强化的WHO2/3级胶质瘤，且需进行再次手术。患者经过筛选合格后，进入第1队列（计划25例），按照2:2:1比例随机分为3组：①IVO治疗组（共10例），接受IVOmg，每天1次，共4周；②VOR治疗组（共10例），接受VOR50mg，每天1次，共4周；③对照组：共5例，不接受治疗。然后，3组患者均接受手术，术后继续给予IVO或VOR治疗，直至肿瘤进展。如果第1队列中，治疗组术后肿瘤组织中2-HG的表达较对照组明显降低，则继续入组患者进入第2队列：①IVOmg，每天2次；②VOR10mg，每天1次。4周后接受手术，术后继续给予IVO或VOR治疗，直至肿瘤进展。研究指标有：
（1）主要研究指标：术后肿瘤组织中2-HG的表达（IVO或VOR预治疗组vs未处理的对照组）；（2）次要研究指标：安全性、血浆中2-HG的药效学（PD）、药物代谢动力学（PK）、初步的临床疗效；（3）探索性指标：治疗前后肿瘤组织中2-HG的表达，肿瘤组织、血浆、脑脊液中IVO和VOR的PK/PD关系。研究结果
1、入组及治疗概况：
如下表所示：从年3月至年4月，共入组49例患者，其中，VOR组共24例，IVO组共25例。所有患者均按时接受了手术。研究数据采集截止到年7月26日，有10例患者已终止治疗，原因分别是：肿瘤进展（VOR组2例，IVO组3例）、研究者决定（VOR1例，IVO1例）、术后没有继续用药（IVO3例）。2、基线特征：
VOR组中位年龄为49岁，29.2%接受过放疗，41.7%接受过化疗，13例为少突胶质瘤、11例为星形细胞瘤，45.8%有1p19q双缺失。IVO组中位年龄为37岁，28%接受过放疗，56%接受过化疗，12例为少突胶质瘤、11例为星形细胞瘤、1例间变少突胶质瘤、1例间变少突星形细胞瘤，52%有1p19q双缺失。
3、安全性
IVO治疗后发生的不良事件（所有级别）主要为头痛（32%）、腹泻（28%）、贫血（28%）、低血钾（24%）、咳嗽（24%）、癫痫（24%）。VOR治疗后发生的不良事件（所有级别）主要为腹泻（29.2%）、疲乏（29.2%）、恶心（29.2%）、头痛（25%）。在VOR50mg组，有1例发生3级的转氨酶升高，在剂量暂停后可恢复。没有患者因为不良事件而终止治疗。3级及以上的不良事件：VOR组有6例（25%），IVO组有4例（16%），多数为手术后的并发症，与药物本身关系不大。
4、肿瘤组织和血浆中的药物代谢动力学：
VOR的脑/血浆浓度比为1.74（VOR50mg）和3.16（VOR10mg）；IVO的脑/血浆浓度比为0.10（IVOmg）和0.13（IVOmg）。
与对照组相比，VOR50mg治疗组的肿瘤组织中2-HG浓度平均下降92.6%，IVOmg每天1次或mg每天2天治疗，均可使2-HG浓度下降90%以上。
5、疗效
经过治疗后，总体的肿瘤缓解率（ORR）约为30%，且效果具有持续性。VOR组（所有剂量）的中位术后治疗持续时间为5.42（0.9-13.5）个月，IVO组（所有剂量）为6.93（1.0-13.2）个月。下图所示为一典型病例治疗前后的核磁表现：患者，男性，31岁。年活检术后病理为：少突胶质瘤，1p19q双缺失，WHO2级。年-年接受Everolimus（依维莫司）治疗。复发后入组该研究，接受VOR50mg治疗，4周后行手术次全切除肿瘤，术后肿瘤组织中的2-HG的含量下降96.5%。术后自年1月14日起继续VOR治疗，6周期后肿瘤缩小25%，10周期后肿瘤缩小56.4%，疗效评价达到部分缓解（PR）。结论
1、试验剂量的VOR和IVO能进入脑组织，并降低2-HG表达水平。其中，IVO两种治疗方案都可以使2-HG表达降低90%以上，VOR50mg每天1次方案可以降低90%以上的2-HG表达，并且具有剂量依赖性。2、初步结果表明术后治疗的客观缓解率（ORR）约30%，效果具有持续性。3、试验剂量安全性良好。4、基于此试验结果，研究者选择VOR50mg每天1次方案进行3期临床试验。该研究设计为VOR对比安慰剂治疗≥12岁的IDH突变的2级少突或星形细胞瘤的随机双盲对照研究，预计入组例患者。该项研究已在clinicaltrial网站注册（NCT），让我们拭目以待。参考：医院曾春教授在年北京抗癌协会神经肿瘤专委会青年委员会专题学术沙龙的演讲内容。编辑：孔晨晨
审校：张俊平
团队成员介绍孔晨晨医师，硕士研究生学历，毕业于北京协和医学院临床医学专业。具备神经外科学相关专业知识。
以第一作者身份发表SCI论文1篇、核心期刊1篇
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姓名：张俊平
职称：主任医师、硕士生导师
职务：神经肿瘤化疗中心主任
出诊时间：周二上午、周四上午
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