《Pituitary》杂志年10月15日在线发表法国LasolleH,IlieMD,RaverotG撰写的综述《如何控制进袭性泌乳素瘤？Aggressiveprolactinomas:howtomanage?》（doi:10./s---7.）。
进袭性泌乳素瘤的定义是:尽管有多巴胺激动剂的治疗和手术，但放射影像学上的侵袭性肿瘤无法通过手术治愈，且肿瘤生长速度异常快速。在某些情况下，发生转移瘤，定义为泌乳素癌，是最常见的继发性垂体癌。
对垂体泌乳素瘤和垂体泌乳素癌的治疗资料进行文献检索。
当最佳的标准化治疗(高剂量卡麦角林、手术和放射治疗)失败时，替莫唑胺，一种烷基化药物，是目前最好的选择，可以控制约50%所治疗的泌乳素瘤的肿瘤生长，提高患者的总体生存率。然而，长期完全缓解发生在有限的肿瘤亚群中。在替莫唑胺治疗前(帕瑞肽、肽受体放射性核素治疗)或替莫唑胺治疗失败后，可在部分进袭性泌乳素瘤中讨论使用替代药物。
尽管替莫唑胺的使用取得了显著的改善，但由于这些肿瘤中的大多数是耐药的或在随访期间会复发，所以仍然需要替代药物。患有这种罕见疾病的患者应该有机会参加其他类型罕见癌症的临床试验，如酪氨酸激酶抑制剂或免疫治疗。
引言
泌乳素瘤是垂体最常见的肿瘤，占所有垂体瘤的大约50%。典型的泌乳素瘤表现为女性生育年龄的微腺瘤。多巴胺激动剂(DA)是一线治疗，通常能让激素和肿瘤得到控制，既安全又耐受性好。然而,一些泌乳素瘤，尤其在男性和在遗传背景下的泌乳素瘤，更具有进袭性，需要与其他治疗方式一同治疗才能达到控制。
在文献中这些进袭性泌乳素瘤未能得到很好的定义，而且存在考虑把肿瘤大小、肿瘤侵袭或对多巴胺激动剂的耐药当作进袭性垂体瘤的同义词的某些混淆。
根据ESE（欧洲内分泌学会）指南，进袭性泌乳素瘤被定义为不能通过手术治愈的放射影像学上的侵袭性肿瘤，而且肿瘤生长速度异常快速，或尽管进行最佳的标准化治疗，仍有与临床相关的肿瘤生长。这个定义强调在没有肿瘤进展的情况下，多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤未能控制激素，不应被认为是进袭性垂体肿瘤，而不像所定义的耐药性泌乳素瘤。相反，虽然泌乳素水平正常，如果肿瘤继续生长，泌乳素瘤的诊断应该受到质疑。在这样的情况下，应考虑手术进行病理分析从而有助于指导最佳的治疗选择。
根据内分泌学会的耐药性(resistant)泌乳素瘤的经典的定义，泌乳素水平正常化失败或服用标准剂量的多巴胺激动剂，肿瘤体积未能显著缩小。重要的是要注意到，这些定义不包括不耐受的患者。
多巴胺激动剂的最佳标准化剂量的定义是值得讨论的。对于大多数作者来说，服用约每周2毫克的卡麦角林的标准剂量的多巴胺激动剂，肿瘤体积缩小50%，可以相应的降低剂量。这个定义考虑到了卡麦角林的治疗，在一项大型随机性研究中，由于与不到60%接受溴隐亭治疗的女性PRL水平正常化相比，卡麦角林治疗能使80%的接受治疗的女性PRL水平正常化，PRL水平正常化和肿瘤缩小，被认为是最有效的多巴胺激动剂治疗。在怀疑耐药前，应使用最大剂量多巴胺激动剂治疗进行至少3-6个月的试验。
最具耐药性的泌乳素瘤为大腺瘤(80%)，而男性侵袭性肿瘤中更容易发生耐药性(风险呈十倍的增加)。男性肿瘤表现为临床上更进袭的进程，例如有更多的术后频繁复发，治疗中肿瘤进展，(多巴胺激动剂和放疗，及更频繁发展成垂体癌。事实上，在ESE（欧洲内分泌学会）调查中的41例进袭性垂体瘤或垂体癌中，有75%的为男性。此外，MEN1和AIP突变，在大约14%的儿童和青少年出现，是独立的预测多巴胺激动剂的因子。然而,只有罕见的合并MEN1突变的垂体癌病例已经得到报道。
因此，大多数泌乳素巨腺瘤是由多巴胺激动剂治疗控制的，不应被全部视为进袭性泌乳素瘤。在最近的研究系列中，18例大于60mm的泌乳素巨腺瘤中有11例中位间隔20个月达到PRL正常化。
造成耐药性的根本机制并未被完全得到理解，并且可能是D2（多巴胺2型）受体表达减少或下游信号级联改变的结果。有人提出了与泌乳素瘤进袭性相关的许多因素，包括生长因子(血管内皮生长因子[VEGF]的过表达,和表皮生长因子(EGF)]，基因调节侵袭性，分化和增殖性，粘附分子的表达(减少E-钙粘蛋白[cadherin]/连环蛋白[catenin]复合物的表达)升高,基质金属蛋白酶9[matrixmetalloproteinase9]的表达较高与基因组的不稳定性(整个Chr11的丢失和1q臂的增益在进袭性肿瘤中更为常见，而Chr12的三体伴HMGA2的过表达也得到报道。此外，在男性和女性中，雌激素受体α的低表达与肿瘤大小和侵袭性，病理标志物，手术治愈、多巴胺激动剂耐药和肿瘤进展的相关性有统计学意义。
垂体癌，被定义为存在远处转移，是罕见的(0.2%的垂体肿瘤)，与预后不良(生存期短于1年)相关。泌乳素垂体癌是在分泌ACTH的垂体癌之后的第二常见的垂体癌，在ESE（欧洲内分泌学会）发表的40例垂体癌中有15例调查为PRL垂体癌。筛查转移性病变应该在有不一致的泌乳素增加的情况下进行，没有明显的局部肿瘤生长或部位特异性症状提示转移可能(颈部/背部疼痛或神经系统不适)。中枢神经系统通常是转移的第一部位，其次是颈部的淋巴管链（lymphaticchains）和全身性定位(肝、骨、和肺)
在这篇文章中，我们将综述进袭性分泌泌乳素的垂体肿瘤的患者的治疗选择，通常需要多模式治疗。目前最常用的治疗方法是垂体手术、放疗和替莫唑胺(TMZ)等，但其他的药物治疗正在兴起。
手术
手术是治疗耐药性泌乳素瘤患者的首选方法，以使由于肿瘤的肿块效应造成的症状得以迅速缓解。此外，据报道，在专家的帮助下，61例对多巴胺激动剂药物表现出耐药性的患者中有22例(36%)病情得到了缓解。即使进袭性泌乳素瘤的缓解率较低(10%)，手术方法可以控制神经系统症状和明显降低PRL水平，以及所需多巴胺激动剂的剂量。
正如ESE（欧洲内分泌学会）指南所建议的，在神经系统症状(严重头痛，急性视力丧失，视交叉受压)，甚至患者接受过多次手术等情况下，应与外科专家讨论进行手术。
放射治疗
对于尽管接受了药物治疗和手术但仍在生长的垂体肿瘤，放射治疗是最佳的选择。即使没有长期的随机鑫研究，对肿瘤进展的作用表现得仍令人满意。对泌乳素分泌作用较不明显，可能需要许多年才能达到。在回顾性研究中，激素控制
对泌乳素瘤的激素控制，在约50%的患者中能够成功，且约90%的患者能够控制肿瘤，但放射治疗前肿瘤的病程很少被描述。分割外放疗和立体定向放射外科治疗两者似乎效果相同。选择应由专家进行，视患者年龄、肿瘤体积/形状和与视交叉的距离而定。虽然副作用(垂体功能减退，脑瘤、脑膜瘤、视神经病变、血管性病变等等)会限制对惰性的垂体肿瘤使用放射治疗，而在生长中的进袭性垂体肿瘤的风险-收益平衡是完全不同的。
替莫唑胺
TMZ是具有亲脂性特性和通过血脑屏障的能力的烷基化化疗药物。它是一种著名的治疗胶质母细胞瘤神经肿瘤的药物。TMZ采用循环口服给药，剂量为-mg/m2，连续服用5天的28天标准疗程。另一个协议根据其辐射敏感特性，包含首先给予TMZ，每日剂量为75mg/m2，连续6周，且联合放疗，随访6-12个月的“标准化”疗法。
在6年报道首次成功用于垂体肿瘤的治疗，随后发表的一些成功的案例报告。从那时起，已经发表的回顾性研究和报道的垂体各亚型肿瘤约例。泌乳素瘤是继促肾上腺皮质激素垂体肿瘤之后第二常见的肿瘤类型，占约30%的已发表的病例。最近,欧洲内分泌学会报告例患者接受TMZ治疗，部分患者以前曾被报道过，共40例泌乳素瘤(25例进袭性垂体肿瘤和15例垂体癌)。约40%的患者被观察到有进袭性垂体肿瘤或垂体癌，有完全反应的很罕见。相比总体反应率。泌乳素瘤患者对替莫唑胺的反应率相当好，在超过50%的治疗过的泌乳素瘤中肿瘤明显缩小，而20%的患者出现疾病进展。在反应上男性和女性之间没有差异。
在作出响应的情况下，替莫唑胺（TMZ）显示出明显改善总体生存的作用，且在最近的系统综述中，据估计，所有接受TMZ治疗的患者的5年总体生存率为57%。在我们的研究系列中，泌乳素瘤的中位生存期估计为42个月，而其他亚型为40个月(图1)。
当考虑到所有垂体肿瘤亚型时，患有功能性肿瘤的患者和接受相关的放射治疗的的患者，反应更好。然而,大多数患者接受相关的TMZ和放射方案，在使用TMZ治疗之前，未进行放射治疗（如图2所示），而与其他患者相反，正在接受TMZ治疗的但放射治疗未能控制肿瘤生长患者。这会引入一些偏倚，在第一组患者中有更好的反应，可以用放射治疗本身来解释，而第二组由于选择较多的对辐射有抵抗性的进袭性垂体瘤，预后较差。
没有标准化的TMZ治疗持续时间。大多数患者接受治疗的时间为6至12个月，和推荐的对胶质母细胞瘤治疗的持续时间相同。然而，在有反应的情况下，长期治疗似乎是有益的，这些患者的总体生存率较高(5年的总体生存率大于90%)。此外,大多数因出现再生长而接受第2次疗程的TMZ治疗的患者会有治疗失败。还必须强调，即使TMZ的短期耐受性比较好，对年轻患者进行长期治疗，要