一项研究表明，一种提供正常版本的FXN基因的基因疗法可以纠正新的alphaMyhc小鼠模型中的心脏问题，该模型具有弗里德里希的厌食症（FA）的心脏特异性症状。为研究FA症状和开发改变疾病的疗法提供了新的契机。
研究以“Stress-InducedMouseModeloftheCardiacManifestationsofFriedreich’sAtaxiaCorrectedbyAAV-mediatedGeneTherapy”发表在《人类基因疗法》杂志上。
关于Friedreichsataxia(FA)
FA是一种由FXN基因突变引起的罕见遗传性疾病。FXN基因含有产生frataxin蛋白的指令，该基因突变导致frataxin蛋白的缺乏。frataxin蛋白对于细胞“能量工厂”线粒体发挥正常功能至关重要。心肌细胞是全身细胞中线粒体密度最高的细胞，frataxin蛋白对心肌细胞有明显的影响，将损害心肌并导致其功能异常。
对FA相关心脏症状的研究受到小鼠模型的有限限制，这些模型并不能准确地反映这种疾病在人类中的进展。
为了研究在小鼠模型中针对FA心脏表现的疗法，更准确地重建人类疾病的功能特征，威尔康奈尔医学院的研究人员开发出一种患有心脏异常的小鼠FA模型，这种模型与人类FA患者更为相似。新模型“alphaMyhc”将在心脏组织中选择性地表达缺陷性FXN基因，使FXN蛋白含量减少。
FXN基因经CRISPR/Cas9突变修饰，随后进行同源重组
小鼠模型临床和生理特征评估
为了描述模型的临床和生理特征，研究人员测量了FXN水平和参与线粒体能量生成途径的蛋白复合体的活性。通过使用多巴酚丁胺（一种心脏兴奋剂）化学诱导心脏症状、跑步机运动进行物理诱导并测量心肌收缩能力进行评估。
alphaMyhc小鼠心脏组织中的FXN蛋白水平比健康对照组低了51%，而骨骼肌没有观察到差异，这表明小鼠模型是有选择性地耗尽了心脏组织中的蛋白质。FXN水平的降低与alphaMyhc小鼠心脏细胞中产生能量的线粒体活性降低56%相对应。当在跑步机上承受运动引起的压力时，alphaMyhc小鼠跟不上对照组的步伐，在跑步机中点以上的时间明显减少。
FXN在小鼠心脏和骨骼肌的表达
AAV介导的基因疗法
研究人员使用FXN基因的正常副本治疗alphaMyhc小鼠，通过腺相关病毒（AAV）载体（称为AAVrh.10hFXN）递送到小鼠心脏组织。经治疗后的alphaMyhc小鼠在应激状态下的心脏功能与对照组小鼠相似，在化学应激后的心肌收缩力与健康对照组没有区别，与对照组保持同步，比未经处理的疗alphaMyhc小鼠表现更好。
使用AAVrh.10hFXN治疗对小鼠运动能力的影响
研究人员写道:“通过化学和运动诱导的应激，这些小鼠表现出明显的心脏功能障碍，这可以通过腺相关病毒(AAV)基因疗法有效地治疗。”该观察结果为针对治疗FA心脏症状的AAVrh.10hFXN基因疗法提供了概念验证。
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