人类为何至今还无法攻克癌症？对此，患者对治疗产生耐药性是最重要的临床挑战之一。癌症的大多数治疗方式，即使结合使用，几乎总是会有残留的癌细胞，传统上称为最小残留疾病(MRD)，由此不可避免地出现癌症的复发。目前，普遍认为癌症对治疗的抗性是由于基因突变。然而，最近的研究结果表明，在没有基因改变的情况下，也可能出现耐药性。
年6月17日，来自比利时分子癌症生物学实验室的研究人员在CancerCell（IF=31.）发表了题为“Evolutionarypredictabilityofgeneticversusnongeneticresistancetoanticancerdrugsinmelanoma”的研究性论文，首次报道了一种消除黑色素瘤非遗传耐药性的方法。现在，让我们走进这项有关癌症耐药性的最新研究，一起学习顶刊的研究套路吧。
一、科学问题通过遗传和非遗传机制，异质性持久耐药细胞或MRD在癌症中产生治疗耐药性。一个关键问题是，MRD生态系统的特定分子特征是否决定了哪种机制占据优势？
二、研究结果1）人黑色素瘤临床样本研究：对MAPK抑制的非遗传抗性和诱导神经嵴干细胞（NCSC）状态导致人黑色素瘤复发
为了评估导致黑色素瘤靶向治疗耐药性的非遗传机制，研究者使用临床样本和队列，分别进行了全外显子组测序分析和RNA-seq分析。数据分析表明约20%的接受治疗的临床样本出现NCSC，并提出了这些细胞可能是非遗传性肿瘤复发的原因。
2）构建非遗传耐药性的体内模型：黑色素瘤异种移植(PDX)病变反复选择遗传或非遗传耐药轨迹
为了验证以上可能性，研究者构建患者来源的PDX模型。为了剖析治疗耐药性的潜在机制，对第1组和第2组的每个PDX模型的初始药物(T0)和耐药(TRes)病变进行批量靶向DNA测序分析。这些结果提出了有趣的可能性—耐药性是通过遗传还是非遗传机制发生，可能取决于患者，因此可能是可预测的。
3）机制研究：粘着斑激酶（FAK）信号在NCSC中被选择性激活
KEGG基因集富集分析显示NCSC中的粘着斑表达程序最丰富。免疫组化证实了FAK的激活/磷酸化(pFAK)在NCSC中的选择性表达。通过荧光激活细胞分选，从暴露于dabrafenib-trametinib(DT)的MEL细胞的体外培养物中分离出NCSC标记物GFRA2阳性细胞，并通过westernblot在GFRA2阳性细胞中检测到pFAK高表达。这些观察结果表明，MAPK抑制以细胞自主方式触发NCSC黑色素瘤细胞中的FAK信号传导。
4）通过FAK抑制靶向NCSC可延迟治疗耐药性的发生
接下来，研究者使用FAK小分子抑制剂，发现MEL体外培养系统中GFRA2高表达细胞的药物依赖性降低，以及凋亡细胞增加。因此，抑制FAK信号传导损害了暴露于MAPK抑制剂的NCSCs的生存能力。
5）靶向NCSC可防止非遗传耐药性进化
研究者将抗性病变进行批量靶向DNA测序分析，发现逃脱治疗的所有肿瘤都表现出产生耐药性的遗传改变，并对细胞外信号调节激酶ERK抑制的敏感性增加。这些发现确定了一种消除黑色素瘤非遗传耐药性的方法，并证明MRD的NCSC耐药亚群的存在是非遗传抗性发展所必需的。
三、总结总体来看，这篇文章的套路非常简单，共分为4个部分：
1.临床样本入手，揭示黑色素瘤复发的原因；
2.动物实验证实临床发现；
3.基因富集分析发掘影响非遗传耐药性的机制；
4.基于机制，设计干预手段，实现临床转化。
我们看下来，总结了发顶刊的必备条件：
1.临床样本；
2.先进的研究手段，例如全外显子组测序分析和RNA-seq分析等；
3.深入的机制研究；
4.有价值的干预手段，为临床转化铺垫。
看到这里，各位做科研的伙伴们，你们准备好发顶刊了吗？我们下篇文章再见Bye~
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