北京中科助力白癜风康复 https://baike.baidu.com/item/%E5%88%98%E4%BA%91%E6%B6%9B/21900249?fr=aladdin《JournalofNeurooncology》杂志年7月6日在线发表意大利MinnitiG,PaoliniS,ReaMLJ,等撰写的《立体定向再程照射联合替莫唑胺治疗复发进袭性垂体瘤和垂体癌。Stereotacticreirradiationwithtemozolomideinpatientswithrecurrentaggressivepituitarytumorsandpituitarycarcinomas.》（doi:10./s---5.）。评价再程分割立体定向放射治疗(re-SRT)联合替莫唑胺(TMZ)作为治疗进袭性垂体瘤(APTs)和垂体癌(PCs)的疗效。作者回顾性评估21例复发或进展性进袭性垂体瘤(APTs)(17例)和垂体癌(PC）患者(4例)，分别接受替莫唑胺(TMZ)和再程分割立体定向放射治疗(re-SRT)联合治疗，36Gy/18次分割或37.5Gy/15次分割。再程分割立体定向放射治疗(re-SRT)同时给予替莫唑胺(TMZ)75mg/m2，然后每4周给予-mg/m2/天，连续5天，或每天50mg/m2，连续12个月。从替莫唑胺(TMZ)开始，采用Kaplan-Meier法计算局部控制率(LC)和总体生存率(OS)。中位随访27个月(范围12-58个月)，2年和4年的局部控制（LC）率分别为73%和65%；2年和4年总体生存率分别为82%和66%。2例患者完全缓解，11例患者部分缓解。6例患者复发，中位进展时间为14个月。O(6)-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)状态和肿瘤体积是预后因素。3例(14%)患者发生3级放射性副反应。8例(38%)患者在化疗期间发生2级或3级血液学毒副作用。在进展性进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌（PCs）患者中，再程立体定向放射治疗（Re-SRT）联合替莫唑胺（TMZ）是一种安全的局部控制率高的治疗方法。联合放化疗作为先期（upfront）或补救性（salvage）治疗的潜在优势需要在前瞻性试验中加以探索。引言大多数分泌性和无功能垂体腺瘤通过单独或联合使用手术和药物成功治疗。放疗(RT),或是分割放疗（RT）或立体定向放射外科(SRS)治疗,仍然是尽管接受了手术和药物治疗仍然进展的肿瘤的有效治疗,5-10年的局部控制率在80-%,即使对大的侵袭性肿瘤长期放射性神经毒副作用的发生率低。一般来说，对于具有向鞍旁延伸的大的侵袭性肿瘤，推荐剂量为45-54Gy，25-28次分割的分割放射治疗（RT），而剂量为14-20Gy的SRS治疗对于未累及视觉器官的较小的病变是一种方便的方法。尽管采用了最佳的标准治疗，仍有一部分垂体肿瘤在最初诊断后的不同时间间隔内显示有异常快速的肿瘤生长，在少数情况下，可发展为颅脑脊髓和/或全身性转移(垂体癌)。对于这些有临床相关的肿瘤生长的进袭性肿瘤，采用了不同的治疗方法，典型的是反复手术和药物治疗；然而，它们的最佳管理仍不明确，预后大多不令人满意。化疗药物中，替莫唑胺(TMZ)被越来越多地用于垂体腺瘤的治疗，它是一种口服烷基化药物，通过O6位DNA鸟嘌呤碱基烷基化导致细胞死亡。胶质瘤的推荐治疗方案为每4周治疗5天，疗程为-mg/m2/d，一些回顾性研究报道了客观肿瘤反应率和中位无进展生存期(PFS)分别为35-45%和24-30个月。基于这些临床证据，根据最近欧洲内分泌学会的临床实践指南，TMZ单药治疗已成为进袭性垂体瘤(APTs)和垂体癌(PCs)标准治疗失败后推荐的一线化疗方案;对于有反应的患者，治疗应持续至少6个月。对这些进袭性肿瘤的另一种治疗方案可能是再程放疗。一些研究报道了再程照射对进展性脑肿瘤的疗效，其中包括恶性胶质瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤和垂体瘤。与TMZ联合使用，对于标准放化疗后复发或进展的恶性胶质瘤患者，再程放射治疗可以提高生存率。在这里，我们报道对在接受标准的常规治疗后快速生长的进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌（PCs）采用分割立体定向放疗再程照射(re-SRT)联合替莫唑胺（TMZ）治疗的一个研究系列。患者与方法患者选择从年6月至年4月，对21例连续的复发或进展性进袭性垂体瘤（APTs）患者(n=17例)和垂体癌（PC）患者(n=4例)进行回顾性评估。所有患者有一个经组织病理学确诊的和以前包括一次或多次手术,全身系统性治疗和分割放疗标准常规治疗过的垂体瘤。报道中，如果获得有足够多的肿瘤组织,对O(6)-甲基鸟嘌呤（Methylguanine）-DNA甲基转移酶(MGMT)进行免疫组织化学(ICH)和/或甲基化特定聚合酶链反应(PCR)检测。细胞核染色阳性比例超过10%的样本被认为MGMT免疫阳性。以10%的截断（cutoff）在PCR中测定MGMT的甲基化。患者数据来自一个前瞻性维护的在罗马SanPietro医院的IRCCS神经医学和UPMCHillman癌症中心治疗的脑肿瘤患者数据库。机构伦理审查委员会批准了这项研究。一般来说，再程立体定向放射治疗（re-SRT）联合替莫唑胺（TMZ）的适应证是对TMZ单药治疗没有反应的肿瘤，或者是那些先前对一线TMZ有反应的肿瘤，在无治疗间隔后又恢复生长。治疗所有病灶均采用分割SRT治疗，使用一种商用立体定向面罩固定系统，结合iPlan治疗计划系统(Brainlab)。大体肿瘤体积(GTV)包括的是在与CT图像融合的1毫米层厚的钆剂增强三维T1加权轴向磁共振成像(MRI)序列上所见的进展性肿瘤。考虑到微观疾病，临床靶体积(CTV)的轮廓通过增加1-2mm的边缘扩展，考虑到限制肿瘤扩散的特殊解剖屏障(如骨质)加以修改。围绕CTV创建了一个2毫米的几何扩展，以生成计划靶体积(PTV)。危及器官(OAR)的关键结构包括正常的脑实质、脑干、视神经、视交叉、海绵窦和眼睛。获取接受再程放射的危及器官(OAR)耐受剂量的信息,两个疗程放疗（RT）的累积剂量是根据线性方程公式计算，当应用2Gy的分割(EQD2c),假设正常的大脑结构的α/β比为2Gy，作为累积等效总剂量表达的。典型的立体定向照射方案是用直线加速器通过动态适形拉弧治疗或调强电弧治疗提供每次分割2Gy,36Gy或每次分割2.5Gy，37.5Gy。全身治疗包括在SRT期间给予75mg/m2的TMZ，随后给予-mg/m2/天，每4周5天或每天50mg/m2，最多持续12个月。治疗后，对患者进行一系列神经学和放射影像学检查。每2个月例行进行一次磁共振随访，或在神经系统症状加重的情况下进行。根据Recist标准(1.1版)评价治疗反应。毒副作用评价是基于5.0版不良事件的通用术语标准（theCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents）进行。采用Kaplan-Meier法从再程SRT开始时计算局部控制率(LC)和总体生存期(OS)。为了评估治疗和肿瘤变量对结果的影响，分类变量采用对数秩检验（log-ranktest），连续变量采用Cox比例风险模型。p值0.05被认为差异有统计学意义。表1患者及治疗特点。结果在年6月至年4月，17例进袭性垂体瘤（APT）患者，4例垂体癌（PC）患者接受替莫唑胺（TMZ）联合再程立体定向放射治疗（re-SRT），患者特征见表1。患者中位年龄为55岁(范围39-79岁)。在再程照射联合TMZ治疗之前，患者接受过包括1次(n=9)，2次(n=7)或3次(n=5)外科手术的常规标准治疗，分割放疗（RT）(45-50.4Gy，25-28次分割）或者SRS治疗，以及使用生长抑素类似物(n=6)、卡麦角林(n=8)和美替拉酮/氟康唑(n=6)的药物治疗。19例肿瘤采用免疫组化（ICH）右MGMT蛋白表达，15例肿瘤采用PCR检测有MGMT启动子甲基化；在9例(47%)肿瘤中检测到缺乏(10%)MGMT蛋白表达，在6例肿瘤(40%)中有MGMT启动子甲基化。15例患者中有11例(73%)的IHC结果与PCR一致；相比之下，3例甲基化肿瘤呈免疫阳性，1例未甲基化的肿瘤为免疫阴性。肿瘤诊断和再程放疗之间的中位间隔薇79个月(从第一次放疗开始间隔53个月)。15例病人中位时间28个月在再程照射前已经接受了6到12个周期的TMZ治疗。13例患者接受过18次分割36Gy,8例患者接受过15次分割37.5Gy。16例(80%)患者完成12个月的治疗，连续5天给予-mg/m2/天，或连续50mg/m2/天。由于肿瘤进展，5例患者接受了进一步手术或系统性治疗。在垂体癌（PC）患者中，转移性疾病包括右脑转移(n=4)和脊柱转移(n=1)，接受手术（n=1）和SRS治疗(n=4)的患者.数据报告至年1月；此时6例病人已经死亡。局部肿瘤控制率和总体生存率中位随访27个月(生存者33.2个月)，中位局部控制率（LC）和总体生存期（OS）均未得到。根据Kaplan-Meier分析，2年和4年的局部控制率（LC）估值分别为73%和65%(图1)。2例患者完全缓解，11例患者部分缓解。肿瘤对治疗反应的例子如图2所示。6例患者复发，中位进展时间为14个月(范围为6-27个月)。4例垂体癌(PCs)患者发生远处进展。2年和4年对大脑控制率的估值分别为63%和56%。2年和4年总体生存率（OS）的估值分别为82%和66%。单因素分析中，经PCR(p=0.)或ICH(p=0.01)评估的MGMT甲基化状态评估局部控制（LC）。根据PCR检测，未甲基化患者的中位局部控制期（LC）为15个月，甲基化患者的中位局部控制期（LC）未获得(p=0.01)。Ki67≧3%、P53表达和有丝分裂的存在与临床结果无显著相关性；然而，至少有两个因素的存在具有边缘性意义(p=0.)。对于总体生存期（OS）,MGMT甲基化状态(PCR,p=0.；根据ICH,p=0.03)和、肿瘤体积10cc(p=0.04)是较长的总体生存期（OS）的预测因子。在患者数量较少的情况下，进袭性垂体瘤（APTs）与垂体癌（PCs）没有差异；中位局部控制期（LC）和总体生存期（OS）分别为15和34个月，而进袭性垂体瘤（APTs）的中位数据未获得。图1.21例进袭性垂体肿瘤或垂体癌患者接受再程分割放疗联合替莫唑胺治疗后的局部控制率(a)和总体生存率(b)的Kaplan-Meier分析图2.两例经立体定向再程放射(re-SRT)联合替莫唑胺(TMZ)治疗的垂体癌病例。患者1;冠状位(上图)和轴为(下图)T1钆剂强化的磁共振成像(MRI)扫描分泌促肾上腺皮质醇激素垂体癌再程SRT(37.5Gy15次分割)联合TMZ(a,d)之前,2年(b,e),2年后(c、f)显示随着时间的推移肿瘤体积逐步缩小。三处位于小脑蚓部的脑转移瘤(白色箭头)经立体定向放射外科治疗获得部分反应;然而，最后的MRI扫描(g,h)显示脑部和脊髓的病变进展(红色箭头)。患者2;冠状位、轴位和矢状位的T1加权钆剂增强磁共振成像(MRI)扫描静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的再程立体定向放射治疗（re-SRT）联合TMZ治疗前(i,l,m)和治疗后(n,o,p)。18个月后的治疗后图像显示照射后肿瘤体积显著缩小。在对原发肿瘤进行再程SRT治疗的同时，患者对两处转移性病灶(黄色箭头)进行SRS治疗，获得完全缓解。毒副作用所有患者都完成了再程照射，没有中断。在10例再程SRT治疗前有神经功能障碍的患者中，3例患者的视力和/或视野缺损得到改善，2例患者的外展（VI）神经麻痹得到改善。视觉器官、海绵窦、脑干和正常脑的累计EQD2见表2。第一和第二疗程放射治疗的中位时间间隔为53个月(范围22-个月)，无患者发生放射性脑坏死。3例(15%)患者发生永久性3级辐射相关毒副作用。1例患者累积中位剂量和最大剂量分别为73Gy和93Gy,有视力恶化(3级视野缺损)。6例神经麻痹，加重2例;对于这些患者，EQD2到海绵窦的累积中位/最大剂量分别为97/和/Gy。另外两例患者分别在再程SRT后3个月和7个月出现短暂的三叉（V）和外展（VI）颅神经麻痹，经短时间高剂量皮质类固醇治疗后完全恢复。8例(38%)化疗期间发生2级或3级血液学毒副作用；具体来说，2例患者出现3级血小板减少和白细胞减少，1例患者出现3级血小板减少，导致剂量延迟和/或减少。随访期间记录的非血液学毒性包括2级疲劳(n=2)、头痛(n=1)和恶心/呕吐(n=2)。表2有长期毒副作用的危及器官的累积辐射剂量讨论进袭性垂体瘤患者的治疗，根据对标准常规治疗的抵抗性和多次复发的证据，在临床实践中仍然具有挑战性，并且没有标准的医疗存在。多项研究表明，替莫唑胺（TMZ）是治疗此类肿瘤的有效选择。McCormack等人报道了欧洲内分泌学会对例进展的进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌（PCs）患者进行的调查结果，这些患者均以替莫唑胺（TMZ）作为一线化疗。中位数为9个周期，大多数患者的客观放射治疗有效率为37%，发生在前3个周期内；另有33%的患者病情稳定。停用TMZ后，肿瘤复发率约为40%，平均12个月。在另一项对47例接受TMZ治疗的德国的APTs和PCs患者的调查中，Elbelt等人报告中位无进展生存期（PFS）为23个月，中位随访期为32个月，两组之间的情况相似。在治疗开始后16个月的中位时间内，20%的患者出现肿瘤消退，17%的患者病情稳定，63%的患者出现肿瘤进展。意大利研究报告的31例接受标准TMZ治疗APTs或PCs患者，有类似的2年无进展生存率（PFS）和总体生存率（OS）分别为47.7%和83.9%。。虽然在一些研究中已经观察到肿瘤得到快速控制，但在停用TMZ后的12个月内，在高达70%的患者通常发生肿瘤进展。在我们的研究中，我们评估了再程SRT联合TMZ在一系列进展性APT和PCs患者中的效果。这种方法的的基本原理是，正如在胶质母细胞瘤（GBM）患者中所提示的，同时TMZ可以增强辐射的细胞毒性作用。2年和4年的局部控制率（LC）和总体生存率（OS）分别为73%、65%、和82%、66%，62%的肿瘤有客观反应。我们的结果与欧洲一项大型调查的结果一致，在14例同时接受放疗（RT）联合TMZ治疗的肿瘤中，有10例(71%)观察到有客观反应，在例仅接受TMZ治疗的肿瘤中，有49例(34%)观察到有客观反应。值得注意的是，我们在完成一线TMZ治疗后几个月或几年出现进展的肿瘤中观察到有持续的局部控制（LC），而对于这些肿瘤，再次使用TMZ通常与反应较差反应有关，在那些最初TMZ单药治疗无效的肿瘤中；对于这些患者，我们采用同步放化疗，然后持续剂量强化的50mg/m2TMZ方案，该方法基于连续剂量强化的TMZ可以克服胶质母细胞瘤对标准TMZ治疗的耐药性。总的来说，我们的结果表明，在APT/PCs患者中，包括在一线TMZ单药治疗期间或之后进展的患者，放疗（RT）联合TMZ与持续的抗肿瘤活性相关。早期诊断和最佳治疗策略仍是进袭性肿瘤在标准常规治疗后的临床治疗中尚未解决的问题。尽管尚未出现特异性的对药物治疗和放疗（RT）有抵抗性的分子标志物，增殖性标志物的评估，推荐使用Ki-67指数≧3%和有丝分裂计数2/10HP以及p53，作为垂体肿瘤进袭性的预测因子。在我们的研究中，超过70%的肿瘤中存在2-3个标志物，这与之前的研究结果一致，并证实这些分子特征有助于描述在标准治疗后进展风险较高的肿瘤。基于这些发现，我们开展了一项前瞻性研究，以评估前期辅助立体定向放射治疗(28次分割，50.4Gy)联合同步和辅助TMZ对组织学特征为增殖性增加的侵袭性肿瘤的疗效和毒性。在我们的分析中，经ICH或PCR评估的MGMT状态是治疗反应最强的预测因子。尽管PCR仍是评估MGMT状态最敏感的方法，但我们观察到MGMT免疫表达与临床结果之间存在显著相关性；MGMT蛋白表达缺失/低的肿瘤，表明MGMT基因因启动子甲基化而表观遗传静默，治疗后局部控制期（LC）和总体生存期（OS）延长。这些结果与其他人报道的结果一致，支持对这些肿瘤MGMT状态的评估，最好使用PCR技术，因为它比ICH具有更高的敏感性。在再次照射和TMZ后，肿瘤体积10cc与OS改善相关；这表明在可行的情况下，重复细胞减少性手术对快速生长的垂体腺瘤患者有潜在的有利影响，这在少数研究中有报道。对接受再程放疗的患者有严重放射性并发症的风险的担忧,尽管有不同的大脑区域,包括视觉器官和海绵窦内的颅神经,在大多数病人受到累积EQD2c高于接受耐受剂量,3级毒性发生在不到15%的患者中；此外，未观察到提示放射性脑坏死的放射学改变，证实有放射性损伤后脑部结构长期恢复的临床前和临床证据。TMZ耐受良好，3例患者出现3级血液学毒性。因为治疗的病人数目少,我们的研究结果证实,对进袭性垂体瘤和垂体癌，采用总剂量36-37.5Gy分割2.0-2.5Gy再程照射联合TMZ是相对安全的治疗选择,报道的再程照射其他脑部肿瘤治疗,利用先进的辐射技术，至少将累积EQD2cGy照射到相对较小的体积。虽然目前的结果是有希望的，但我们的方法在复发/进展性APTs和PCs中比其他策略的优势需要谨慎的解释，因为我们的研究有几个局限性，由于它的回顾性性质和患者数量少。此外，存在未测量的基线特征，如存在合并症、疾病扩展和不同的先前治疗可能引入选择偏倚。不过，我们的结果表明，在先前的TMZ单药治疗期间或治疗之后，再程照射联合TMZ治疗是一种与APTs和PCs抗肿瘤活性相关的选择。综上所述，再程立体定向放射治疗（re-SRT）联合TMZ治疗进展性APTs和PCs患者是一种可行的补救性治疗方法，局部肿瘤控制率高，相对毒性较低。MGMT状态，无论是MGMT蛋白低表达还是MGMT启动子甲基化，都可以显著预测更好的局部控制率（LC）和总体生存率（OS）。联合放化疗作为使用不同放疗和TMZ计划的前期或补救治疗的潜在优势需要在未来的试验中加以探索。伽玛刀张南大夫
转载请注明：http://www.naomoliuzhiliao.com/hlwnml/6575.html
