徐欣悦译
严雪敏校
中国医医院消化内科
TimothyJKey和他的同事们描述了饮食、营养与癌症风险相关的证据，结论是肥胖和饮酒是最重要的因素。
几十年来科学家们就认为，营养在癌症发展中起着重要的作用。早在20世纪60年代就有流行病学研究显示，不同人群的癌症发病率差别非常大，而且从癌症低发国家移民到高发国家后，移民们的癌症发病率可能上升到与移民国家原住民的癌症发病率相当，甚至更高1-2。这些观察结果提示环境是导致癌症发生的重要因素；但是，还有一些研究显示多种类型癌症与饮食因素存在强相关性；例如，高肉食摄取国的居民患结直肠癌发病率高3。此外，更有用动物实验证实，通过调整饮食可以改变癌症的发病率。有令人信服的证据表明，限制能量摄入可以普遍延缓癌症的进程4-5。
据预测，癌症将是21世纪末各个国家的主要死亡原因6。尽管人们认识到饮食因素在患癌症的风险中起重要作用，但要证实其影响仍有难度。为此，我们介绍了一小部分明确可以影响消化道（从上到下）和其他部位常见癌症的膳食因素7-8，以及未来研究中要面对的挑战。
口咽癌
鼻咽癌，在全球一小部分人群中高发，譬如中国南方地区的广东人，还有东南亚、北极地区、北非和中东的土著居民9。重盐的腌制食品与鼻咽癌相关，其机制可能是通过亚硝胺通路或EB病毒的再激活10。基于数个病例对照研究的结果，中式腌咸鱼被世界卫生组织（WHO）的国际癌症研究所（IARC）划归为致癌物10。
对于所有口咽部癌症来说，多吃些水果、蔬菜和相关的微量营养素，如维生素C和叶酸，可以降低患癌症的风险（框图1,框图2）。但这些相关性可能会受到吸烟（主要的非饮食性危险因素7-14）和饮酒等混杂因素所干扰，所以上述证据仅仅是提示具有保护作用8-14。
食管癌
食管癌有两类：鳞状细胞癌和腺癌。世界上大部分地区食管鳞状细胞癌高发，而腺癌仅在西方国家相对常见，近期发病率有所上升。肥胖是腺癌的一个明确的危险因素，部分归因于胃内容物反流入食管15-16。饮酒会增加鳞状细胞癌的发病率，但对腺癌没有影响17。吸烟会增加患以上两类肿瘤的风险，对鳞状细胞癌的影响更大些17。
部分东非和南非国家、中国的林州，以及伊朗的格勒斯坦，食管癌的发病率很高6,17。高发地区的人们习惯于特定饮食，摄入水果、蔬菜和肉制品的比例都很低，缺乏微量营养素的饮食被视为高危因素（框图1,框图2）。尽管一些观察性研究和一些随机试验认为微量元素有作用，但各种微量元素的作用还并不清楚17-20。在西方国家，早期的病例对照研究表示水果、蔬菜可以保护健康，但近期更多的前瞻性研究指出果蔬和健康间的联系其实很小21-22，可能有烟酒的残余混杂作用作祟16。
好饮滚烫的热茶和热饮也会增加患食管癌的风险23-25，IARC将温度高于65℃的饮品归类于可能致癌物26。
胃癌
胃癌是世界第五高发癌症，其中东亚地区患病率最高6。食入较多腌制食品（如腌鱼）会增加患癌症风险27；也许是因为盐本身，抑或是腌制品或罐装食品中亚硝酸盐衍生的致癌物所致。腌制食品可能会增加患幽门螺杆菌（明确的胃癌危险因素之一）28感染的风险，协同促进了疾病进展29。有证据表明由于大量盐腌制的蔬菜中存在的霉菌或真菌可以生成N-亚硝基化合物，所以大量食用这些食物会增加患胃癌的风险30-31。
喜欢吃水果、蔬菜，以及血浆中VC含量高（框图1,框图2）的人，患胃癌的风险可能会降低32。中国林州的一项试验表示补充β-胡萝卜素、硒和α生育酚可以显著降低胃癌病死率18。还有研究显示，单独或联合使用维生素C和β-胡萝卜素可促进癌前病变消退33-34。日本的一项前瞻性研究也显示女性（多数为非吸烟者）的胃癌发病率与饮用绿茶间呈负相关，也许与茶中的多酚类物质有关系35。这些研究提示抗氧化微量营养素或其他抗氧化物对胃有保护作用，但其中的相关性还需要进一步研究。
结直肠癌
结直肠癌是世界上第三高发癌症6。超重和肥胖8，36-37、饮酒、吸烟7均增加了患病风险。
生态分析显示摄入肉类与结直肠癌的发病率之间存在着显著的正相关性3，38。年，IARC将加工过的肉类归类为人类致癌物，将未加工的红肉列为可疑致癌物39-40，这部分基于一项meta分析，据称每天增加50g加工过的肉制品的摄入，结直肠癌的患病风险就增加17%；而每天增加g红肉的摄入，患病风险增加18%41。近期的更多系统综述也报道了未加工过的红肉轻微增加患癌症风险8,42。
用于保存加工肉类的化学物质，如硝酸盐和亚硝酸盐，可能会增加肠道内可致突变的N-亚硝基化合物的剂量40。加工和未加工的红肉都含有血红素铁，在肠道内可能有细胞毒作用，并促进N-亚硝基化合物的形成。高温烹饪肉类会产生致突变的杂环胺和多环芳烃40。但现在无论用哪种假说去解释进食红肉和加工过的肉类，与增加患结直肠癌风险间的关系都不确切39-40。
摄入更多的牛奶和钙可以中度降低患结直肠癌的风险8，43-45。钙在肠腔中与次级胆汁酸和血红素形成复合物，可能起到了保护作用。血液中高浓度的维生素D与结直肠癌低发病率相关46，但也可能混杂了其他因素，如参与了体育锻炼之类。控制基因影响的孟德尔随机研究不支持维生素D与结直肠癌间存在因果关系47-48。
20世纪70年代，Burkitt提出部分非洲地区结直肠癌发生率较低，与当地高膳食纤维摄入相关49。一些前瞻性研究显示，一天中摄入的膳食纤维总量每增加10g，可使结直肠癌患病风险平均降低10%，进一步的分析提示，谷物纤维和全麦谷物具有保护性，但果蔬中的膳食纤维并没有这类作用50-51。
已证明高叶酸饮食和低结直肠癌患病风险相关，适量叶酸可维持基因组的稳定性8，但高叶酸也可能促进结直肠癌的生长52。叶酸是否真的有降低患结直肠癌作用其实并不确定53-54。大部分补充叶酸的随机试验并未发现叶酸对结直肠癌患病风险有影响。尽管对亚甲基四氢叶酸还原酶基因的研究表明，体内叶酸含量偏低与略低的患病风险相关，但遗传学的数据不易解释55。
肝癌
饮酒可能通过促成肝硬化和酒精性肝炎，而成为肝癌的主要的饮食相关危险因素7。超重和肥胖也增加患病风险8。储存在闷热、潮湿环境中的谷物、坚果和干果中，曲霉菌会产生黄曲霉素，后者是IARC认定的致癌物，是一些低收入国家（活动性病毒肝炎人群）重要的致病危险因素56。肝癌主要的非饮食危险因素是慢性乙型或丙型肝炎病毒的感染。
一些研究表明，喝咖啡与患肝癌的风险呈负相关8。咖啡中含有很多生物活性物质57-58，可能真的具有保护作用，但这种关联性可能受到混杂因素的干扰，也许是亚临床肝病患者不爱喝咖啡。
胰腺癌
肥胖大约增加20%罹患胰腺癌的风险8。糖尿病也会增加患病风险，但孟德尔随机化分析指出，这是由于胰岛素增加，而不是糖尿病本身59。关于饮食成分与发病风险的研究尚无定论8。
肺癌
肺癌是世界上最常见的癌症，嗜烟会增加约40倍的高患癌风险6-7。前瞻性研究表明，多食水果、蔬菜与吸烟者患肺癌的风险略低相关，但在从不吸烟者中则无影响60-61。水果、蔬菜与吸烟者患肺癌风险有弱的负相关，可能暗示其有一些真正的保护作用，但可能只是与吸烟的残余混淆因素相关（框图1）。在β-胡萝卜素（和视黄醇在同一项试验中）作为膳食补充剂预防肺癌的试验中，不期想的是，干预组的参与者更易患肺癌13,62。
乳腺癌
乳腺癌是世界第二高发癌症6。生殖和激素是高风险的关键因素63。肥胖会增加绝经后妇女罹患乳腺癌的风险，也许是通过增加脂肪组织中芳香化酶产生的雌激素含量所致64。多数研究发现绝经前妇女肥胖可以降低患乳腺癌风险，可能归因于低激素水平与增加不排卵率相关65。每天饮1杯酒大约增加10％的患病风险8,66，机制上也可能与增加雌激素相关。
关于成人高脂肪摄入会增加乳腺癌风险的假说存在很多争议。早期的病例对照研究支持这一假说，但后续的前瞻性观察研究8和2项关于减脂饮食的随机对照研究对此均持否定态度67-68。
关于肉类、奶制品及水果等其他饮食因素的研究，都没有稳定的结果8。近期一些研究表明，蔬菜摄入量与雌激素受体阴性乳腺癌的发病风险间呈负相关8,69-70，膳食纤维与总体乳腺癌发病风险间呈负相关8,71。在亚洲人群中，主要来源于大豆的异黄酮，已经证明与低乳腺癌风险相关72。上述的关联性具有潜在重要意义，需要进一步研究其中的因果关系。
前列腺癌
前列腺癌是世界第四大常见癌症6。是目前唯一明确危险因素的癌症，其危险因素包括年龄、家族史、黑种人，以及遗传因素73。肥胖可能会增加患进展期前列腺癌的风险8。
主要来自西红柿中的番茄红素被证明与降低发病风险相关，但数据不确凿8。有些研究显示高浓度的β-胡萝卜素、维生素D、维生素E和硒，可能会降低患病风险，但其他研究及孟德尔随机化分析结果显示总体来说是无效或不确定的47,74-76。
主要来自大豆类食物中的异黄酮，也许可以降低亚洲男性罹患前列腺癌的风险77，在日本男性中，血清异黄酮浓度与前列腺癌患病率可能是成反比的78。
有证据表明，刺激细胞分裂的高水平胰岛素样生长因子1增加患前列腺癌风险，进一步的研究需明确饮食因素，例如动物蛋白，是否会通过增加这类激素而影响患前列腺癌的风险79。
专家组评估
考虑到世界各地饮食的巨大差异性，以及饮食可以影响众多癌症，我们怎么能知道哪些食物应该避免，而哪些食物值得推荐呢？世界癌症研究基金会（WCRF）和IARC通过系统性综述和专家小组的评估，对食品和营养素的致癌风险进行了回顾分析。与许多营养研究一样，这一主题很难研究，但WCRF和IARC已经用令人信服的证据或可能的证据识别了营养因子与癌症风险间的关系。
WCRF和IARC都证实肥胖和饮酒会增加患多种癌症的风险（图1）。对于超重和肥胖的人群，体质指数（BMI）每增加5kg/m2，从结直肠癌增加5%的患病风险到子宫内膜癌增加50％的患病风险不等（IARC甚至有足够证据证明脑膜瘤、甲状腺癌和多发骨髓瘤也受其影响）80。对于饮酒者而言，每日增加10g饮酒量，就会增加4％的患肝癌风险，以及25％的患食管癌风险。
WCRF和IARC都认为加工后的肉类制品也是明确的致癌物之一；WCRF最近的一份报告指出每天增加50g的该类肉制品的摄入，患结直肠癌的相对危险度为1.16(1.08~1.26)8。IARC将中式腌咸鱼［每周多食入一份，患鼻咽癌的相对危险度为1.31(1.16~1.47）］，和黄曲霉菌污染的食物一样56，都认作是致癌物。两大专业机构都没有确诊哪些膳食因素能确实防癌。
未确定的观点
WCRF和IARC认为营养素与癌症风险之间"可能"具有因果关系或保护性（表1）。一些研究者认为"可能"的标准不够严谨。未来的循证研究也许会改变目前的结论，在报道饮食的影响性或提出饮食建议的时候，应该时刻谨记这一点。值得注意的是，WCRF还将成人和年轻人的体脂进行分类，作为可能保护绝经前乳腺癌的参数；新的证据65让我们深信不疑，他们之间的关联更像图1所示，而不是表1所示。
图1体质指数（BMI）、饮酒与患癌风险。WCRF8或IARC（用*标记），或两个机构一起10,80，通过meta分析得出的相对危险度8，结果可靠。我们认为BMI和绝经前女性患乳腺癌风险之间的相关性也是明确的65。相对风险比（RR）（与统计信息量成比例的平方）；可信区间（CI）。
肥胖可能增加罹患口咽部癌症和进展期前列腺癌的风险。饮酒可能增加罹患胃癌风险，但却与罹患肾癌风险呈负相关，这也许体现了其真正的生物学效应，但也可能受残余混杂或偏倚影响81。烫饮可能增加食管癌发病风险，盐腌制的食物可能增加患胃癌风险，以及某些饮食因素可能会降低结直肠癌风险。专家组也认为高糖饮食可能会增加罹患子宫内膜癌风险。咖啡被认为可能对肝脏和子宫内膜有保护作用，使其不易癌变，但一些现代的研究人员认为这个结论性太强，咖啡和子宫内膜癌的数据可能受到选择性发布了一部分证据的影响82。
身高是独立于超重和肥胖的危险因子，与多种癌症的发病风险相关（框图3）。
丙烯酰胺，是在高温烹饪和生产多种富含碳水化合物的食物（如薯片、谷物脆饼和咖啡）过程中产生的，被IARC列为人类的可能致癌物85。这一结论主要是基于实验动物研究；流行病学研究受限于长期暴露于丙烯酰胺环境下的情况难以实现，以及被吸烟所混淆，因而结果大多是无效或不确定的86。近来有关丙烯酰胺潜在致突变特征的研究，指出其可能存在致癌性87。
饮食对于预防癌症有多重要？
图2展示了英国癌症病例中可变危险因素的影响性，包括被WCRF或IARC归类为明确致癌因子的饮食因素88。其中，明确占据第二位的是超重和肥胖，英国的癌症6.3％由其导致，这也是非吸烟者中最重要的致癌因子。饮酒（3.3%）、缺乏膳食纤维（3.3%）和加工过的肉制品（1.5%）均为前十大致癌因子（尽管缺乏膳食纤维被WCRF分列在仅仅是"可能"的那一类中）。其他国家的相关分析也得出了类似的结果；巴西的数据中，超重和肥胖占致癌权重的4.9%，饮酒3.8%，缺乏膳食纤维0.8%，加工过的肉制品0.6%89。然而，在肥胖率较低的日本，超重和肥胖占致癌权重的1.1%，饮酒6.3%（盐1.6%）90。
图2英国不同致癌因子的癌症归因占比88。
前景
研究营养对健康的影响充满困难91。我们已经总结了少数几个和癌症间具有明确相关性的营养因素，但是未来的研究也许会提示更重要的危险因素——也许是特定的食物成分或者更广泛的饮食模式，比如植物为主的饮食所导致的。未来的研究需要改进对于长期暴露史的评估方式，例如，网络问卷可以替代此前的饮食笔记92。可以增加对饮食摄入和营养状况的生物标记的使用，通过代谢组学也可以发现新的生物标记物，但它们需要根据可能的混淆因素和反向因果关系进行验证和解释。对于某些暴露因素，包括摄食和营养状况，孟德尔随机化试验能够更好地阐明因果关系93，随机试验则用以验证特定的假设。此外，通过对全世界现有数据进行系统分析，以减少发表偏倚也是很重要的。在公共卫生和政策方面，首要任务是解决已知的癌症相关饮食因素，特别是肥胖和饮酒。
BMJ;:mdoi:10./bmj.m
来源：英国医学杂志中文版