原发性中心神经系统繁殖细胞肿瘤（GCTs）是一种稀罕的肿瘤，好发于童子和青年人群。WHO将繁殖细胞肿瘤分为5类：繁殖细胞瘤、畸胎瘤（老练/未老练）、卵黄囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌。个中，繁殖细胞瘤占60-70%，其次为搀杂性繁殖细胞肿瘤（NGGCTs），天真的卵黄囊瘤、绒毛膜癌和胚胎癌极罕见。繁殖细胞肿瘤好发于中线部位，即鞍区（下丘脑/垂体后叶）和松果体区。同时产生于这两个部位的肿瘤称“双灶性”肿瘤。临床病症也与肿瘤的部位相干，松果体区繁殖细胞肿瘤常形成大脑导水管阻塞，引发阻塞性脑积水。同时中脑的四叠体受压或受侵引发双眼进取谛视阻滞。鞍区繁殖细胞肿瘤引发视线缺损和内渗出功用杂乱，包含尿崩症。其它，基底节和丘脑的繁殖细胞肿瘤形成肢体偏瘫、发觉反常和认知功用反常。
繁殖细胞肿瘤有显然的性别不同，松果体区肿瘤大大都为男性患者，鞍区肿瘤性别散布无显然不同或女性略多。其它，繁殖细胞肿瘤的病发率存在地域不同，东亚地域的病发率是西方的3-8倍。在日本，GCTs占一齐原发脑肿瘤的2.7%，占童子脑肿瘤的15.3%。比拟之下GCTs仅占西方童子脑肿瘤的1-3%。
繁殖细胞肿瘤的发源被猜测为原始繁殖细胞（PGC），这些细胞过错转变至中心神经系统，并做为异位胚胎细胞实行增殖。繁殖细胞肿瘤的遗传学机制包含MAPK和PI3K通路的变换，以及以12p博得为代表的染色体反常。此类肿瘤的DNA甲基化程度整个较低，与PGCs一致。其它，繁殖细胞肿瘤存在与干细胞和细胞多能性相干基因的特性性抒发，共存在与神经发育、WNT通路，细胞侵蚀以及上皮-间质转折相干的基因抒发。特性性miRNA抒发包含miR--和miR--等，大概具备潜在的临床运用前程。
GCTs的5年OS重要取决于机关学范例，纯繁殖细胞瘤的5年生计率抵达90%-95%，因而与衰弱相干的生涯原料（HR-QOL）成为接纳扶助诊疗后长久生计患者的重要题目。NGGCTs的5年PFS为70%。日本神经肿瘤学会（JSNO）于年颁发了一项指南，供应了最新停顿和循证医学左证，以制订例范化的临床诊治准则，并回答临床劳动中碰到的超过题目。本文摘录该指南的重心，供专科人士参考。
图1：繁殖细胞肿瘤的影象学、机关病理学特性和肿瘤标识物（翻译自原图，仅供参考）
疾病的诊断和分类
1、肿瘤标识物的重要意义当思疑原发性中心神经系统繁殖细胞肿瘤时，提议测定血液和脑脊液中肿瘤标识物（AFP和β-HCG）的值，除非医学上有忌讳症（1A级）
诊断原发性CNS繁殖细胞肿瘤时，当存在榜样的影象学和临床体现时，首先应探测肿瘤标识物。β-HCG轻度抬高看来于繁殖细胞瘤，显然抬高提醒绒毛膜癌成份。AFP升卓识于卵黄囊肿瘤，而未老练畸胎瘤大概体现为HCG和AFP同时抬高。其它，朗格汉斯细胞机关细胞增生症也能够检察到β-HCG轻度抬高，因而须要严谨识别。
肿瘤符号物也有助于辨别放化疗期间的肿瘤停顿和“成长性畸胎瘤归纳征”，后者的特性是肿瘤符号物在肿瘤停顿的情状下仍坚持普遍。其它，肿瘤符号物可评价诊疗反响，并对肿瘤复发高度敏锐。
2、机关病理学诊断的须要性
当思疑繁殖细胞肿瘤时，提议实行机关病理学审查精确诊断（2C级）
尽管影象和肿瘤符号物对于诊断是不行或缺的，但这些非侵占性审查存在限定性。比如，一项对89例肿瘤标识物阴性的双灶性肿瘤的钻研中，有3例（3.4%）机关病理学诊断为NGGCT。在SIOP-CNS-GCT-96钻研中，例NGGCT中有10例（6.7%）不契合HCG50IU/L或AFP25ng/ml的诊断准则。这些钻研提醒部份NGGCT肿瘤标识物可为阴性（比如未老练畸胎瘤、胚胎癌等成份），部份繁殖细胞瘤的标识物可为阳性，天真经过肿瘤标识物诊断繁殖细胞肿瘤存在限定性。但是，即使猛烈思疑NGGCT，能否有须要实行活检仍存在争议，由于活检手术大概形成肿瘤播散，以及引发与手术相干的并发症，大概因取材有限涌现虚浮定或过错的事实。思量到这些题目，该指南提议当肿瘤标识物显然抬高（β-HCG≧mIU/ml或AFP≧ng/ml），且临床病症和影象学体现榜样时，可在没有机关病理学审查的情状下诊断NGGCT。
手术的意义
1、纯繁殖细胞瘤猛烈否决主动切除纯繁殖细胞瘤（1B级）。
由于放化疗对纯繁殖细胞瘤有用，外科诊疗的方针是博得充实实行机关病理学诊断的肿瘤标本。选取活检手术和切除肿瘤比拟，对患者的预后没有影响。但由于活检标本质积很小，大概无奈充足反响周全肿瘤的机关病理学范例，形成诊断的不完备。因而，完备汇集并调整临床材料、肿瘤标识物和机关病理学审查事实对于最大限度削减漏诊NGGCT成份希奇重要。当上述审查事实存在冲突时，应抉择恶性程度较高的部份实行诊断，并实行合适的诊疗。
2、NGGCT
对于老练性畸胎瘤，猛烈提议手术切除（1B级）。
对于含有未老练性畸胎瘤的NGGCT，猛烈提议化疗（和放疗）后切除残留肿瘤（1C级）。
一些钻研声明，老练性畸胎瘤天真采纳手术切除后患者可长久生计，肿瘤无复发。Delphi共鸣断定将完备切除做为老练性畸胎瘤的诊疗方式。在ACNS钻研中，即使在向导化疗后肿瘤抵达CR，则实行放疗。不然应在放疗或大剂量化疗（HDC）后接纳二次手术。此时肿瘤的残剩成份常常为畸胎瘤或其它非肿瘤性机关。放化疗期间肿瘤标识物普遍，但肿瘤逐步成长的形势称为“成长型畸胎瘤归纳征”，需手术切除并精确病理。有钻研声明，多达21%的NGGCT存在成长性畸胎瘤归纳征。思量到一些NGGCT在化疗前经过临床诊断而未博得病理学证明，因而切除残剩肿瘤并实行病理检核对后续的诊疗也具备重要意义。
其它，残剩肿瘤连续停顿的比例较高，经过手术切除是很重要的。任何影象学审查示巩固的病变均可诊断为残剩肿瘤，但残剩体积多大时招待受手术尚未完成共鸣。日本临床阅历是在放化疗后切除残剩肿瘤，但COG和SIOP的临床钻研中在化疗后切除残剩肿瘤，因而二次手术的最好机缘仍需进一步精确。
3、脑积水的外科诊疗
猛烈提议经过第三脑室造瘘术等方法诊疗脑积水（1B级）
对于松果体区繁殖细胞肿瘤伴随阻塞性脑积水的患者，内镜下第三脑室造瘘术（ETV）+松果体区肿瘤活检术是平安有用的诊疗方式，既缓和脑积水，又可猎取机关实行病理学诊断，手术并发症常常较少。当ETV不行行时，可经过脑室穿刺外引流缓和脑积水。脑室-腹腔分流大概致使肿瘤播散至腹腔。有钻研声明，在例与脑室-腹腔分流相干的原发CNS肿瘤神经系统外转变患者中，有25例为繁殖细胞肿瘤，转变灶均位于腹腔。因而保举采纳ETV诊疗与繁殖细胞肿瘤相干的脑积水。
纯繁殖细胞瘤的诊疗——放化疗的影响
1、对于没有脊髓播散的纯繁殖细胞瘤，猛烈提议采纳全脑室放疗和化疗（1B级）2、对于没有脊髓播散的纯繁殖细胞瘤，猛烈否决实行防备性的脊髓喷射诊疗（1C级）
3、对于纯繁殖细胞瘤，猛烈否决独自实行化疗（1B级）
纯繁殖细胞瘤可涌现脑室壁播散转变，因而个别放疗无奈防备喷射原野的肿瘤复发。在SFOPTGM-TC-90钻研中，对于未涌现肿瘤播散的患者采纳异环磷酰胺+卡铂+依靠泊苷计划化疗后，从新40Gy个别放疗。在60例患者中，有10例涌现肿瘤复发，个中8例位于脑室内。SIOPCNSGCT-96钻研对未涌现肿瘤播散的患者选取24Gy全中心放疗及局灶补量16Gy，比较40Gy局灶放疗。在接纳全中心放疗的患者中，有4例涌现个别复发（4/）；而个别放疗组有7例复发（7/65），个中6例在喷射原野的脑室内复发。因而，全脑室放疗（WVI）联结化疗是有须要的。
对于放疗剂量，SIOPCNSGCTII和日本临床钻研均将24Gy做为全脑室放疗的准则剂量。ACNS钻研对化疗后抵达CR的患者运用18GyWVI加12Gy个别放疗，未抵达CR的患者运用24GyWVI加12Gy个别放疗。尽管CSI对纯繁殖细胞瘤有用，但很少见患者在未接纳防备性脊髓化疗的情状下涌现脊髓肿瘤复发。其它CSI和全脑放疗（WBI）大概致使内渗出阻滞和影响认知功用。因而，对于鞍区、松果体区和脑室内的肿瘤，应防止采纳WBI或CSI。而基底节和丘脑的肿瘤有大概侵占脑实践，WBI大概优于WVI。
对于纯繁殖细胞瘤的化疗，临床钻研中常常采纳以铂类为基本的联结化疗，比如与依靠泊苷和/或异环磷酰胺等烷化剂联结运用。鉴于当今无左证声明铂类药物、依靠泊苷联结烷化剂的生计上风，提议铂类联结依靠泊苷诊疗繁殖细胞瘤。近期开展的ACNS钻研（队伍2）中，采纳卡铂联结依靠泊苷诊疗未播散繁殖细胞瘤，化疗后接纳全脑室放疗平个别补量。SIOP钻研采纳卡铂+依靠泊苷与异环磷酰胺+依靠泊苷瓜代运用。鉴于两种计划均取患了较好的疗效，暂无奈断定哪类计划更优。但钻研声明，天真化疗后，约1/2的病人涌现肿瘤复发，因而猛烈否决独自实行化疗的诊疗方式。
搀杂性繁殖细胞肿瘤的诊疗
猛烈提议对NGGCT实行化疗和放疗，但不包含老练性畸胎瘤（1B级）日本将纯繁殖细胞瘤外的繁殖细胞肿瘤辨别为中等危机组和高危机组，个中中等危机组为：①未老练畸胎瘤；②畸胎瘤恶变；③以繁殖细胞瘤或畸胎瘤成份为主，搀杂有小批恶性成份的肿瘤。而高危机组为：以绒毛膜癌、卵黄囊瘤、胚胎癌成份为主的搀杂性繁殖细胞肿瘤，或肿瘤标识物程度太高的肿瘤。不同的国度或地域对搀杂性繁殖细胞肿瘤的界说和分类准则不同，临床钻研的事实也会有所不同（表2）。
表2：不同国度和地域繁殖细胞肿瘤的诊断准则（翻译自原图，仅供参考）
日本东京大学和日本童子脑瘤钻研小组的钻研声明，中等危机组患者接纳扩充的个别放疗或WVI（23.4Gy，个别补量至50.4Gy），并联结化疗。无停顿生计率为89%（中位随访期为3.7年）。而高危机组患者接纳CSI及异环磷酰胺+卡铂+依靠泊苷（ICE）计划化疗。ACNS钻研采纳卡铂+依靠泊苷瓜代异环磷酰胺+依靠泊苷（CE/IE）计划化疗及CSI（全中心36Gy，个别补量至18Gy），5年PFS和OS别离为84±4%和93±3%。在ACNS钻研中，化疗计划类似，但放疗计划改成WVI（30.6Gy）+个别补量（50.4Gy），5年PFS和OS别离为88±4%和92±3%。SIOPCNSGCT-96钻研也采纳ICE计划化疗，对无肿瘤播散患者采纳个别放疗（54Gy），对存在肿瘤播散患者采纳CSI（全中心30Gy，个别补量至54Gy），前者5年PFS和OS率别离为72±4%和82±4%，后者别离为68±9%和75±8%。诊疗前甲胎卵白＞ng/ml和诊疗后存在肿瘤残留是不利的预后要素。
综上，无肿瘤播散的NGGCT患者能否选取CSI仍存在争议。而中等危机的NGGCT选取何种放疗方法也有待进一步钻研。其它，NGGCT可产生于3-4岁及如下的婴幼儿，此类患者不宜选取全中心放疗，因而大概须要制订新的诊疗战略。
复发肿瘤的诊疗
1、纯繁殖细胞瘤猛烈保举以根治肿瘤为方针的诊疗（1B级）
基于回头性钻研，复发纯繁殖细胞瘤可经过解就诊疗博得治愈，但并无准则化诊疗方式。在一项对25例复产繁殖细胞瘤的钻研中，有17例诊疗有用。个中接纳放化疗的13例患者集体生计（CSI：8例，个别放疗4例，WVI：1例）。又有11例仅接纳放疗，1例仅接纳化疗。在仙逝患者中，7例仅接纳个别放疗，1例仅接纳化疗。另一项钻研声明CSI与预表态关。又有益用HDC诊疗复产繁殖细胞瘤的钻研，但模范量有限。总而言之，复发纯繁殖细胞瘤的诊疗尚无准则。
2、搀杂型繁殖细胞肿瘤
保举以缓和肿瘤为方针的诊疗，但当疗效欠安时也提议落拓诊疗（2C级）
复发的NGGCT的预后较差，既往钻研数目和原料相对有限。一项以塞替哌为基本的HDC钻研中，12例患者中有4例获患了DFS（无疾病生计，中位时候35月）。KSPNOS-钻研中，11例患者有4例抵达DFS，个中3例在复发时接纳全中心再放疗（23.4~39.6Gy）。其它患者均未接纳再放疗。在SIOPCNSGCT-96钻研中，对照了22例接纳HDC和10例接纳准则化疗（卡铂/顺铂+异环磷酰胺+依靠泊苷）患者的5年OS，个中唯一HDC组中的3名患者存活抵达5年，且唯一1人接纳了再放疗。NGGCT复发时的解救性诊疗遭到初始诊疗计划，希奇是放疗剂量的影响。其它，尽管已有经过HDC或大剂量化疗联结放疗博得优异疗效的案例，但整个的诊疗事实仍旧很差。须要钻研新的诊疗办法。
患者随访
猛烈提议尽大概永劫间的随访（1B级）在大大都钻研中，繁殖细胞肿瘤的随访时候应抵达10年。但是，对SEER数据库例繁殖细胞肿瘤（-）数据的钻研发掘，患者的生计弧线比普遍人群下落的速率更快。在确诊5年后仙逝的46例患者中，唯一16%的死因与疾病相干（个中一半死于复发），复发后的中位生计期为9.1年。与肿瘤相干的仙逝不断产生于确诊后20年内。而其它道理不断形成了患者远期生计率的下落，如放疗后20年内脑血管事宜的积累危机为12~20%，肿瘤患者与卒中相干的仙逝率约为普遍人群的59倍。其它，放疗后大概涌现第二肿瘤，如胶质瘤、脑膜瘤、海绵状血管瘤和黑色素瘤。因而，繁殖细胞肿瘤患者的随访应陆续终生，